Briviact 10mg filmomh. tabl. (14)

Zelfmoordgedachten en -gedrag Zelfmoordgedachten en -gedrag werden gemeld bij patiënten behandeld met anti‑epileptica (anti‑epileptic drugs, AED's), waaronder brivaracetam, bij verschillende indicaties. Een meta‑analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische onderzoeken naar AED's heeft ook een klein verhoogd risico op zelfmoordgedachten en ‑gedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is onbekend en de beschikbare gegevens sluiten de kans op een verhoogd risico voor brivaracetam niet uit. Patiënten moeten gemonitord worden op tekenen van zelfmoordgedachten en –gedrag en een gepaste behandeling moet worden overwogen. Patiënten (en zorgverleners van patiënten) moet worden aangeraden om medisch advies in te winnen indien er tekenen van zelfmoordgedachten of ‑gedrag optreden. Zie ook rubriek 4.8, pediatrische gegevens. Ernstige cutane bijwerkingen (severe cutaneous adverse reactions, SCAR's) Ernstige cutane bijwerkingen (SCAR's), waaronder het syndroom van Stevens-Johnson (SJS), dat levensbedreigend of fataal kan zijn, zijn gemeld in verband met behandeling met brivaracetam. Op het moment van voorschrijven dienen patiënten geïnformeerd te worden over de tekenen en symptomen en nauwlettend gecontroleerd te worden op huidreacties. Als tekenen en symptomen optreden die wijzen op deze reactie, moet direct gestopt worden met brivaracetam en een alternatieve behandeling overwogen worden. Leverfunctiestoornis Er zijn beperkte klinische gegevens over het gebruik van brivaracetam bij patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis. Dosisaanpassingen worden aanbevolen voor patiënten met leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). Hulpstoffen Brivaracetam filmomhulde tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose‑intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose‑galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Brivaracetam filmomhulde tabletten bevatten minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

Briviact is geïndiceerd als adjuvante therapie voor de behandeling van partiële aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 2 jaar met epilepsie.

Elke ml bevat 10 mg brivaracetam.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke ml drank bevat 168 mg sorbitol (E420), 1 mg methylparahydroxybenzoaat (E218) en maximaal 5,5 mg propyleenglycol (E1520).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

Officieel onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Farmacodynamische interacties Gelijktijdige behandeling met levetiracetam Hoewel beperkt in aantal, werd er in de klinische onderzoeken geen voordeel van de behandeling met brivaracetam versus placebo waargenomen bij patiënten die gelijktijdig levetiracetam toegediend kregen. Er werden geen bijkomende veiligheids‑ of verdraagbaarheidsproblemen waargenomen (zie rubriek 5.1). Interactie met alcohol In een farmacokinetisch en farmacodynamisch onderzoek bij gezonde proefpersonen naar interacties tussen een enkelvoudige dosis van 200 mg brivaracetam en ethanol 0.6 g/l als continu infuus, werd geen farmacokinetische interactie waargenomen, maar brivaracetam verdubbelde ongeveer het effect van alcohol op het psychomotorisch functioneren, het aandachtsvermogen en het geheugen. Inname van brivaracetam met alcohol wordt niet aanbevolen. Farmacokinetische interacties Effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van brivaracetam In‑vitro‑gegevens duiden erop dat brivaracetam een laag interactiepotentieel heeft. De belangrijkste afbraakroute van brivaracetam is via CYP‑onafhankelijke hydrolyse. Een tweede afbraakroute gaat via hydroxylatie gemedieerd door CYP2C19 (zie rubriek 5.2). De plasmaconcentraties van brivaracetam kunnen toenemen wanneer het samen met sterke remmers van CYP2C19 (bijv. fluconazol, fluvoxamine) wordt toegediend, maar verondersteld wordt dat het risico op een klinisch relevante CYP2C19‑gemedieerde interactie laag is. Beperkte klinische gegevens zijn beschikbaar die erop wijzen dat gelijktijdige toediening van cannabidiol de plasmablootstelling van brivaracetam kan verhogen, mogelijk door CYP2C19-remming. Het klinische belang hiervan is echter niet zeker. Rifampicine Bij gezonde proefpersonen zorgde de gelijktijdige toediening met de sterke enzyminductor rifampicine (600 mg/dag gedurende 5 dagen) voor een daling van 45 % van het gebied onder de plasmaconcentratiecurve (AUC) van brivaracetam. Voorschrijvende artsen moeten overwegen de dosis brivaracetam aan te passen bij patiënten die een behandeling met rifampicine starten of stoppen. Sterke enzyminducerende anti‑epileptica De plasmaconcentraties van brivaracetam worden verlaagd wanneer het samen met sterke enzyminducerende anti‑epileptica (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne) wordt toegediend, maar er is geen dosisaanpassing vereist (zie tabel 1). Andere enzyminductoren Andere sterke enzyminductoren (zoals sint‑janskruid (Hypericum perforatum)) zouden de systemische blootstelling aan brivaracetam ook kunnen verminderen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het starten of stopzetten van een behandeling met sint‑janskruid. Effecten van brivaracetam op andere geneesmiddelen Brivaracetam toegediend in doses van 50 of 150 mg/dag had geen invloed op de AUC van midazolam (gemetaboliseerd door CYP3A4). Verondersteld wordt dat het risico op klinisch relevante CYP3A4‑interacties laag is. In‑vitro‑onderzoeken hebben aangetoond dat brivaracetam weinig of geen remming van CYP450‑isovormen vertoont, behalve voor CYP2C19. Brivaracetam kan zorgen voor een stijging van de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19 (bijv. lansoprazol, omeprazol, diazepam). Bij in‑vitro‑testen induceerde brivaracetam geen CYP1A1/2, maar induceerde CYP3A4 en CYP2B6. In vivo werd geen CYP3A4‑inductie vastgesteld (zie midazolam hierboven). CYP2B6‑inductie werd niet in vivo onderzocht en brivaracetam kan zorgen voor een daling van de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2B6 (bijv. efavirenz). In in‑vitro‑interactieonderzoeken naar de potentiële remmende effecten op transporteiwitten, werd geconcludeerd dat er geen klinisch relevante effecten waren, behalve voor OAT3. In vitro heeft brivaracetam een remmend effect op OAT3 met een halve maximale remmingsconcentratie van 42 keer de Cmax bij de hoogste klinische dosis. Brivaracetam 200 mg/dag kan zorgen voor een stijging van de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die getransporteerd worden door OAT3. Anti‑epileptica Mogelijke interacties tussen brivaracetam (50 mg/dag tot 200 mg/dag) en andere anti‑epileptica werden onderzocht in een gepoolde analyse van geneesmiddelplasmaconcentraties uit alle fase 2/3‑onderzoeken in een farmacokinetische populatieanalyse van placebogecontroleerde klinische fase 2/3‑onderzoeken en in specifieke onderzoeken naar geneesmiddelinteracties (voor de volgende AED's: carbamazepine, lamotrigine, fenytoïne en topiramaat). Het effect van de interacties op de plasmaconcentratie is samengevat in tabel 1 (een stijging wordt weergegeven als "↑" en een daling als "↓", het gebied onder de plasmaconcentratie‑versus‑tijd‑curve als "AUC" en de maximale waargenomen concentratie als Cmax). Tabel 1: Farmacokinetische interacties tussen brivaracetam en andere anti‑epileptica [a] gebaseerd op een onderzoek met de toediening van een supratherapeutische dosis van brivaracetam 400 mg/dag. Carbamazepine Brivaracetam is een matige omkeerbare remmer van epoxide‑hydrolase, wat leidt tot een verhoogde concentratie van carbamazepine‑epoxide, een actieve metaboliet van carbamazepine. In gecontroleerde klinische onderzoeken stegen de plasmaconcentraties van carbamazepine‑epoxide met gemiddeld 37 %, 62 % en 98 % met weinig variabiliteit bij doses brivaracetam van respectievelijk 50 mg/dag, 100 mg/dag en 200 mg/dag. Er werden geen veiligheidsrisico's waargenomen. Brivaracetam en valproaat hadden geen bijkomend effect op de AUC van carbamazepine‑epoxide. Orale anticonceptiva Gelijktijdige toediening van brivaracetam (100 mg/dag) met een oraal anticonceptiemiddel dat ethinylestradiol (0,03 mg) en levonorgestrel (0,15 mg) bevat, had geen invloed op de farmacokinetiek van deze beide stoffen. Wanneer brivaracetam in een dosis van 400 mg/dag (tweemaal de aanbevolen maximale dagelijkse dosis) samen met een oraal anticonceptiemiddel werd toegediend dat ethinylestradiol (0,03 mg) en levonorgestrel (0,15 mg) bevat, werd een daling in de AUC's van oestrogeen en progestageen waargenomen van respectievelijk 27 % en 23 %, zonder invloed op de onderdrukking van de ovulatie. Er was over het algemeen geen verandering in de concentratie‑tijdprofielen van de endogene markers estradiol, progesteron, luteïniserend hormoon (LH), follikelstimulerend hormoon (FSH) en geslachtshormoon‑bindend globuline (sex hormone binding globulin, SHBG).

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel De meest gemelde bijwerkingen (> 10 %) tijdens behandeling met brivaracetam waren slaperigheid (14,3 %) en duizeligheid (11,0 %). De ernst hiervan was doorgaans licht tot matig. Slaperigheid en vermoeidheid werden met een hogere incidentie gemeld bij hogere doses. Het percentage stopzetting door bijwerkingen was 3,5 %, 3,4 % en 4,0 % voor patiënten gerandomiseerd naar brivaracetam in doses van respectievelijk 50 mg/dag, 100 mg/dag en 200 mg/dag en 1,7 % voor patiënten gerandomiseerd naar de placebo. De bijwerkingen die het vaakst tot stopzetting van de behandeling met brivaracetam leidden, waren duizeligheid (0,8 %) en convulsie (0,8 %). Bijwerkingen gerangschikt in tabelvorm In onderstaande tabel staan bijwerkingen die geïdentificeerd werden op basis van een evaluatie van de drie placebogecontroleerde onderzoeken met vaste dosis in de veiligheidsdatabank bij proefpersonen ≥ 16 jaar en uit postmarketingervaring, gerangschikt per systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, <1/10), soms (≥ 1/1.000, <1/100) en frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of andere pyrrolidonderivaten of voor een van de hulpstoffen.

Vruchtbare vrouwen Artsen moeten gezinsplanning en anticonceptie bespreken met vruchtbare vrouwen die brivaracetam gebruiken (zie Zwangerschap). Indien een vrouw zwanger wenst te worden, moet het gebruik van brivaracetam opnieuw zorgvuldig worden geëvalueerd. Zwangerschap Risico gerelateerd aan epilepsie en anti‑epileptica in het algemeen Voor alle anti‑epileptica werd aangetoond dat bij nakomelingen van behandelde vrouwen met epilepsie, de prevalentie van misvormingen twee‑ tot driemaal groter is dan het percentage van ongeveer 3 % bij de algemene populatie. Bij de behandelde populatie werd een toename in misvormingen waargenomen bij polytherapie; de mate waarin de behandeling en/of de onderliggende aandoening verantwoordelijk is, werd echter niet opgehelderd. Stopzetting van anti‑epileptische behandelingen kan leiden tot exacerbatie van de ziekte, wat schadelijk kan zijn voor de moeder en de foetus. Risico gerelateerd aan brivaracetam Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van brivaracetam bij zwangere vrouwen. Er zijn geen gegevens over de overdracht via de placenta bij de mens, maar bij ratten werd aangetoond dat brivaracetam de placenta gemakkelijk passeert (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op enig teratogeen potentieel van brivaracetam (zie rubriek 5.3). In klinische onderzoeken werd brivaracetam gebruikt als adjuvante behandeling en wanneer het samen met carbamazepine werd gebruikt, induceerde het een dosisgerelateerde concentratieverhoging van de actieve metaboliet, carbamazepine‑epoxide (zie rubriek 4.5). Er zijn onvoldoende gegevens om de klinische significantie van dit effect bij zwangerschap te bepalen. Uit voorzorg mag brivaracetam niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met brivaracetam noodzakelijk maakt, d.w.z. indien het voordeel voor de moeder duidelijk opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus. Borstvoeding Brivaracetam wordt in de menselijke moedermelk uitgescheiden. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met brivaracetam moet worden gestaakt, waarbij het voordeel van het geneesmiddel voor de vrouw in overweging moet worden genomen. Wanneer brivaracetam gelijktijdig toegediend wordt met carbamazepine, kan de hoeveelheid carbamazepine‑epoxide die in de moedermelk wordt uitgescheiden, toenemen. Er zijn onvoldoende gegevens om de klinische significantie hiervan te bepalen. Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens over het effect van brivaracetam op de vruchtbaarheid bij de mens beschikbaar. Bij ratten had brivaracetam geen effect op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

• De arts dient de best passende formulering en sterkte voor te schrijven aan de hand van gewicht en dosis.
• De dosis moet toegediend in 2 gelijke doses, met een tussentijd van ongeveer 12 uur.