Clarithromycin Sandoz Gran Or Susp 100ml 250mg/5ml

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De arts mag claritromycine niet voorschrijven aan zwangere vrouwen zonder de voordelen zorgvuldig af te wegen tegen het risico, vooral tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap (zie rubriek 4.6). Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2). Claritromycine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door de lever. Daarom is voorzichtigheid geboden als het antibioticum wordt toegediend aan patiënten met een verminderde leverfunctie. Voorzichtigheid is eveneens geboden als claritromycine wordt toegediend aan patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie. Leverfunctiestoornissen, waaronder verhoogde leverenzymen, en hepatocellulaire en/of cholestatische hepatitis, met of zonder geelzucht, zijn gemeld met claritromycine. Deze leverfunctiestoornis kan ernstig zijn en is meestal omkeerbaar. Er zijn gevallen van fataal leverfalen (zie rubriek 4.8) gerapporteerd. Sommige patiënten hadden mogelijk een vooraf bestaande leverziekte of namen mogelijk nog andere hepatotoxische geneesmiddelen in. Patiënten moeten de raad krijgen om de behandeling stop te zetten en contact op te nemen met hun arts als er tekenen en symptomen van leverlijden optreden zoals anorexie, geelzucht, donkere urine, jeuk of gevoelig abdomen. Pseudomembraneuze colitis werd gerapporteerd met bijna alle antibacteriële middelen waaronder macroliden. De ernst ervan kan gaan van licht tot levensbedreigend. Met Clostridium difficile samenhangende diarree (CDAD) is gerapporteerd bij gebruik van bijna alle antibacteriële middelen waaronder claritromycine. De ernst ervan kan gaan van lichte diarree tot fatale colitis. Een behandeling met antibacteriële middelen kan de normale colonflora verstoren, wat kan leiden tot overgroei van C. Difficile. Er moet worden gedacht aan CDAD bij alle patiënten die diarree vertonen na gebruik van antibiotica. Een zorgvuldige medische anamnese is noodzakelijk omdat CDAD nog kan optreden meer dan twee maanden na de toediening van antibacteriële middelen. Daarom moet stopzetting van de behandeling met claritromycine worden overwogen ongeacht de indicatie. Er moet een microbieel onderzoek worden uitgevoerd en er moet een geschikte behandeling worden gestart. Geneesmiddelen die de peristaltiek remmen, moeten worden vermeden. Er zijn postmarketingrapporten van colchicinetoxiciteit bij concomitant gebruik van claritromycine en colchicine, vooral bij ouderen. Sommige daarvan hebben zich voorgedaan bij patiënten met nierinsufficiëntie. Sommige van die patiënten zijn overleden (zie rubriek 4.5). Concomiterende toediening van colchicine en claritromycine is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Voorzichtigheid is geboden bij concomitante toediening van claritromycine en triazolobenzodiazepines zoals triazolam en intraveneuze of buccale (oromucosale) midazolam (zie

rubriek 4.5). Voorzichtigheid is geboden bij concomitante toediening van claritromycine met andere ototoxische geneesmiddelen, vooral aminoglycosiden. Tijdens en na de behandeling moeten de evenwichts- en de gehoorfunctie worden gevolgd. Cardiovasculaire voorvallen Verlengde hartrepolarisatie en verlengd QT-interval, wijzend op een risico op ontwikkeling van hartaritmie en torsade de pointes, werden waargenomen bij de behandeling met macroliden waaronder clarithromycine (zie rubriek 4.8). Aangezien de volgende situaties het risico op ventriculaire aritmieën (waaronder torsade de pointes) kunnen verhogen, is voorzichtigheid geboden als clarithromycine wordt gebruikt bij de volgende patiënten:  Patiënten met coronair vaatlijden, ernstige hartinsufficiëntie, geleidingsstoornissen of klinisch relevante bradycardie.  Patiënten met elektrolytstoornissen. Clarithromycine mag niet worden toegediend aan patiënten met hypokaliëmie (zie rubriek 4.3).  Patiënten die gelijktijdig andere geneesmiddelen innemen die de QT-tijd verlengen (zie rubriek 4.5).  Gelijktijdige toediening van clarithromycine met astemizole, cisapride, pimozide en terfenadine is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).  Claritromycine mag niet worden gebruikt bij patiënten met een congenitale of gedocumenteerde verworven verlengde QT-tijd, of met een voorgeschiedenis van ventriculaire aritmie (zie rubriek 4.3). Epidemiologische onderzoeken naar het risico op ongewenste cardiovasculaire uitkomsten met macroliden hebben variabele resultaten opgeleverd. Enkele observationele onderzoeken hebben een zeldzaam kortetermijnrisico op aritmie, myocardinfarct en cardiovasculaire sterfte in verband met macroliden waaronder claritromycine vastgesteld. Bij het voorschrijven van claritromycine moet rekening worden gehouden met deze bevindingen en moet dit worden afgezet tegen de voordelen van behandeling. Pneumonie: gezien de toenemende resistentie van Streptococcus pneumoniae tegen macroliden is het belangrijk de gevoeligheid te testen bij het voorschrijven van claritromycine bij een community acquired pneumonie. Bij een in het ziekenhuis opgelopen pneumonie moet claritromycine worden gebruikt in combinatie met andere geschikte antibiotica. Lichte tot matig ernstige huid- en wekedeleninfecties: deze infecties worden meestal veroorzaakt door Staphylococcus aureus en Streptococcus pyogenes, die beide resistent kunnen zijn tegen macroliden. Daarom is het belangrijk de gevoeligheid te testen. Als bètalactamantibiotica niet kunnen worden gebruikt (bijv. Allergie), kunnen andere antibiotica zoals clindamycine een eerste keuze zijn. Op dit ogenblik spelen macroliden alleen een rol bij sommige huid- en wekedeleninfecties zoals diegene die worden veroorzaakt door Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris en erysipelas en in situaties waarin geen behandeling met penicilline kan worden gebruikt. In geval van ernstige, acute overgevoeligheidsreacties, zoals anafylaxie, ernstige cutane bijwerkingen (SCAR) (bijv. Acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), stevens-johnsonsyndoom, toxische epidermale necrolyse, en geneesmiddeluitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), moet de behandeling met claritromycine onmiddellijk worden stopgezet en moet er dringend een passende behandeling worden gestart. Voorzichtigheid is geboden als claritromycine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het cytochroom CYP3A4-enzym induceren (zie rubriek 4.5).

HMG-CoA-reductaseremmers (statines): concomiterend gebruik van claritromycine met lovastatine of simvastatine is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Voorzichtigheid is geboden wanneer claritromycine met andere statines wordt voorgeschreven. Rabdomyolyse werd gerapporteerd bij patiënten die claritromycine en statines innamen. Patiënten moeten worden gemonitord op tekenen en symptomen van myopathie. In situaties waarin concomiterend gebruik van claritromycine met statines niet kan worden vermeden, wordt aanbevolen om de laagst mogelijke goedgekeurde dosering van het statine voor te schrijven. Gebruik van een statine dat voor zijn metabolisme niet afhankelijk is van CYP3A (bv. fluvastatine) kan in overweging worden genomen (zie rubriek 4.5). Orale hypoglykemische middelen/insulines: concomiterend gebruik van claritromycine en orale hypoglykemische middelen (zoals sulfonylureumderivaten) en/of insuline kan een significante hypoglykemie veroorzaken. Nauwgezette monitoring van de bloedglucosespiegel wordt aanbevolen (zie rubriek 4.5). Orale antistollingsmiddelen: er bestaat een risico op ernstige bloeding en op een significante stijging van de INR (International Normalized Ratio) en de protrombinetijd wanneer claritromycine gelijktijdig wordt toegediend met warfarine (zie rubriek 4.5). Voorzichtigheid is geboden wanneer claritromycine gelijktijdig wordt toegediend met directwerkende orale antistollingsmiddelen zoals dabigatran, rivaroxaban, apixaban en edoxaban, in het bijzonder bij patiënten met een hoog risico op bloedingen (zie rubriek 4.5). De INR en de protrombinetijden dienen vaak gecontroleerd te worden wanneer patiënten claritromycine en orale anticoagulantia gelijktijdig innemen. Het gebruik van antimicrobiële middelen, zoals claritromycine, om een infectie met H. Pylori te behandelen kan leiden tot farmacoresistente organismen. Langetermijngebruik kan, net als met andere antibiotica, resulteren in kolonisatie van een toenemend aantal niet-gevoelige bacteriën en fungi. Als er superinfecties optreden, moet een passende behandeling worden gestart. Ook moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van kruisresistentie tussen claritromycine en andere macrolidegeneesmiddelen, en ook lincomycine en clindamycine. Claritromycine remt het CYP3A4, en concomitant gebruik met andere geneesmiddelen die in grote mate door dat enzym worden gemetaboliseerd, moet worden beperkt tot situaties waarin het duidelijk geïndiceerd is (zie rubriek 4.5). Exacerbatie of verergering van myasthenia gravis kan optreden. Clarithromycin Sandoz bevat sucrose en natrium. Dit geneesmiddel bevat 2,4 g sucrose per 5 ml gebruiksklare suspensie. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met diabetes mellitus. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per doseringseenheid, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

Infecties

• Infecties van de bovenste luchtwegen zoals tonsillitis/faryngitis als alternatief als bètalactamantibiotica niet geschikt zijn
• Acute otitis media bij kinderen.
• Infecties van de onderste luchtwegen zoals community acquired pneumonie
• Sinusitis en acute exacerbatie van chronische bronchitis bij volwassenen en adolescenten ouder dan 12 jaar
• Lichte tot matig ernstige huid- en wekedeleninfecties
• Ulcus die samenhangt met H. pylori, in combinatie met antimicrobiële behandelingsschema's en een geschikt ulcushelend geneesmiddel bij volwassenen

• De werkzame stof in dit middel is claritromycine.

• 125 mg/5 ml: Na reconstitutie bevat 1 ml orale suspensie 25 mg claritromycine, 5 ml orale suspensie bevat 125 mg claritromycine.

• 250 mg/5 ml: Na reconstitutie bevat 1 ml orale suspensie 50 mg claritromycine, 5 ml orale suspensie bevat 250 mg claritromycine.

• De andere stoffen in dit middel zijn poloxamer 188, povidon K 30 (E 1201), hypromellose (E 464), macrogol 6000, titaandioxide (E 171), metacrylzuur-ethylacrylaatcopolymeer (1:1), triëthylcitraat (E 1505), glycerolmonostearaat, polysorbaat 80 (E 433), sucrose, maltodextrine, kaliumsorbaat (E 202), watervrij colloïdaal siliciumdioxide (E 551), xanthaangom (E 415), fruitdranksmaak (natuurlijke en kunstmatige smaakstoffen waaronder maltodextrine, gemodificeerd zetmeel, natrium en maltol).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Het gebruik van de volgende geneesmiddelen is strikt gecontra-indiceerd gezien de kans op ernstige medicamenteuze interacties: Astemizol, cisapride, domperidon, pimozide, en terfenadine Er zijn verhoogde cisapridespiegels gerapporteerd bij patiënten die claritromycine en cisapride concomitant kregen. Dat kan resulteren in een verlenging van het QT-interval en hartritmestoornissen waaronder ventrikeltachycardie, ventrikelfibrillatie en "torsades de pointes". Soortgelijke effecten werden waargenomen bij patiënten die claritromycine en pimozide concomitant innamen (zie rubriek 4.3). Macroliden verstoren het metabolisme van terfenadine, wat resulteert in verhoogde spiegels van terfenadine die af en toe gepaard gingen met hartritmestoornissen zoals verlenging van het QT�interval, ventrikeltachycardie, ventrikelfibrillatie en torsades de pointes (zie rubriek 4.3). In één studie bij 14 gezonde vrijwilligers resulteerde de concomitante toediening van claritromycine en terfenadine in een verdubbeling tot verdrievoudiging van de serumspiegel van de zure metaboliet van terfenadine en een verlenging van het QT-interval, die niet leidde tot een klinisch aantoonbaar effect. Soortgelijke effecten werden waargenomen bij concomitante toediening van astemizol en andere macroliden. Ergotamine/dihydro-ergotamine Postmarketingrapporten wijzen erop dat gelijktijdige toediening van claritromycine met ergotamine of dihydro-ergotamine in verband werd gebracht met acute moederkoorntoxiciteit gekenmerkt door vasospasme en ischemie van de extremiteiten en andere weefsels waaronder het centrale zenuwstelsel. Concomitante toediening van claritromycine en die geneesmiddelen is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Orale midazolam Wanneer midazolam gelijktijdig werd toegediend met clarithromycine-tabletten (tweemaal daags 500 mg), was de AUC van midazolam zevenvoudig verhoogd na orale toediening van midazolam. Gelijktijdige toediening van oraal midazolam en claritromycine is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). HMG-CoA-reductaseremmers (statines) Concomiterend gebruik van claritromycine met lovastatine of simvastatine is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3) omdat die statines sterk worden gemetaboliseerd door CYP3A4 en omdat een concomiterende behandeling met claritromycine hun plasmaconcentratie verhoogt, wat het risico op myopathie en rabdomyolyse verhoogt. Er zijn gevallen van rabdomyolyse gerapporteerd bij patiënten die claritromycine samen met die statines innamen. Als een behandeling met claritromycine niet kan worden vermeden, moet de behandeling met lovastatine of simvastatine worden opgeschort tijdens het verloop van de behandeling. Voorzichtigheid is geboden wanneer claritromycine wordt voorgeschreven samen met statines. In situaties waarin concomiterend gebruik van claritromycine en statines onvermijdbaar is, wordt aanbevolen om de laagste goedgekeurde dosering van het statine voor te schrijven. Gebruik van een statine dat voor zijn metabolisme niet afhankelijk is van CYP3A (bv. fluvastatine) kan worden overwogen. Patiënten moeten worden gemonitord op tekenen en symptomen van myopathie. Gelijktijdige toediening van claritromycine en lomitapide is gecontra-indiceerd vanwege de mogelijkheid van duidelijk verhoogde transaminasen (zie rubriek 4.3). Effecten van andere geneesmiddelen op claritromycine Geneesmiddelen die het CYP3A-enzym induceren (bv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid), kunnen het metabolisme van claritromycine induceren. Dit kan resulteren in subtherapeutische niveaus van claritromycine en daarmee een verminderde werkzaamheid. Het kan bovendien noodzakelijk zijn de plasmaspiegel van de CYP3A- inductor te volgen, die verhoogd kan zijn door de remmende werking van claritromycine op CYP3A (zie ook de betreffende bijsluiter van de CYP3A4 –inductor die wordt toegediend). Concomiterende toediening van rifabutine en claritromycine resulteerde in een stijging van de serumspiegel van rifabutine en een daling van de serumspiegel van claritromycine, en verhoogde het risico op uveïtis. Van de volgende werkzame stoffen is bekend of wordt vermoed dat ze een invloed hebben op de circulerende concentraties van claritromycine; het kan nodig zijn om een dosisaanpassing van claritromycine of een alternatieve behandeling te overwegen. Efavirenz, nevirapine, rifampicine, rifabutine en rifapentine Sterke inductoren van het metabole cytochroom P450-systeem zoals efavirenz, nevirapine, rifampicine, rifabutine en rifapentine kunnen het metabolisme van claritromycine versnellen en dus de plasmaconcentratie van claritromycine verlagen en die van 14-OH-claritromycine, een metaboliet die ook microbiologisch actief is, verhogen. Aangezien de microbiologische activiteiten van claritromycine en 14-OH-claritromycine verschillen voor verschillende bacteriën, zou het beoogde therapeutische effect kunnen verminderen tijdens concomitante toediening van claritromycine en enzyminductoren. Etravirine Etravirine verlaagde de blootstelling van claritromycine. De concentratie van de actieve metaboliet, 14-OH-claritromycine, steeg evenwel. Omdat 14-OH-claritromycine een verminderde activiteit heeft tegen Mycobacterium avium complex (MAC), kan de totale activiteit tegen dit pathogeen veranderen. Daarom moet men bij de behandeling van MAC alternatieven voor claritromycine overwegen. Fluconazol Concomitante toediening van fluconazol 200 mg per dag en claritromycine 500 mg tweemaal per dag aan 21 gezonde vrijwilligers leidde in evenwichtstoestand tot een stijging van de gemiddelde minimale concentratie van claritromycine (Cmin) en van de oppervlakte onder de curve (AUC) met respectievelijk 33% en 18%. De steady-stateconcentraties van de actieve metaboliet 14-OH�claritromycine veranderden niet significant bij concomitante toediening met fluconazol. De dosering van claritromycine hoeft niet te worden aangepast. Ritonavir Een farmacokinetische studie heeft aangetoond dat gelijktijdige toediening van 200 mg ritonavir elke acht uur en 500 mg claritromycine elke 12 uur resulteert in een uitgesproken inhibitie van het metabolisme van claritromycine. Bij gelijktijdige toediening van ritonavir steeg de Cmax van claritromycine met 31%, de Cmin steeg met 182% en de AUC steeg met 77% . Er werd een essentiële, volledige inhibitie van de vorming van de metaboliet 14-OH-claritromycine waargenomen. Vanwege de grote therapeutische breedte van claritromycine, zou een dosisaanpassing niet nodig moeten zijn bij patiënten met een normale nierfunctie. Bij patiënten met nierinsufficiëntie moet echter worden overwogen om de dosering als volgt aan te passen: bij patiënten met een CLCR 30 tot 60 ml/min. moet de dosis van claritromycine met 50% worden verlaagd. Bij patiënten met een CLCR <30 ml/min. moet de dosis van claritromycine met 75% worden verlaagd. Doses van claritromycine hoger dan 1 g/dag mogen niet samen met ritonavir worden toegediend. Een soortgelijke aanpassing van de dosering moet worden overwogen bij patiënten met een verminderde nierfunctie als ritonavir wordt gebruikt als farmacokinetische versterker met andere hiv�proteaseremmers waaronder atazanavir en saquinavir (zie verder rubriek Bidirectionele medicamenteuze interacties). Effect van claritromycine op andere geneesmiddelen Op CYP3A gebaseerde interacties Gelijktijdige toediening van claritromycine, dat CYP3A remt, en een geneesmiddel dat vooral door CYP3A wordt gemetaboliseerd, kan de concentraties van dat geneesmiddel verhogen, wat zowel de therapeutische effecten als de bijwerkingen van het concomitante geneesmiddel kan verhogen of verlengen. Het gebruik van claritromycine is gecontra-indiceerd bij patiënten die de CYP3A-substraten astemizol, cisapride, domperidon, pimozide en terfenadine krijgen vanwege het risico op QT-verlenging en hartritmestoornissen, waaronder ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie en torsades de pointes (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Het gebruik van claritromycine is ook gecontra-indiceerd bij ergotalkaloïden, orale midazolam, HMG CoA-reductaseremmers die voornamelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (bijv. lovastatine en simvastatine), colchicine, ticagrelor, ivabradine en ranolazine (zie rubriek 4.3). Voorzichtigheid is geboden als claritromycine gelijktijdig wordt toegediend met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze CYP3A-enzymsubstraten zijn, vooral als het CYP3A-substraat een smalle veiligheidsmarge heeft (bijv. carbamazepine) en/of het substraat extensief wordt gemetaboliseerd door dit enzym. Dosisaanpassingen kunnen worden overwogen, en indien mogelijk moeten serumconcentraties van geneesmiddelen die voornamelijk door CYP3A worden gemetaboliseerd, nauwlettend worden gecontroleerd bij patiënten die gelijktijdig clarithromycine krijgen. Geneesmiddelen of geneesmiddelenklassen waarvan bekend is of vermoed wordt dat ze worden gemetaboliseerd door hetzelfde CYP3A-iso-enzym omvatten (maar deze lijst is niet volledig) alprazolam, carbamazepine, cilostazol, ciclosporine, disopyramide, ibrutinib, methylprednisolon, midazolam (intraveneus), omeprazol, orale anticoagulantia (bijv. warfarine, rivaroxaban, apixaban), atypische antipsychotica (bijv. quetiapine), kinidine, rifabutine, sildenafil, sirolimus, tacrolimus, triazolam en vinblastine. Geneesmiddelen die via soortgelijke mechanismen interacties vertonen via andere iso-enzymen van het cytochroom P450-systeem zijn fenytoïne, theofylline en valproaat. Corticosteroïden Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van claritromycine met systemische en geïnhaleerde corticosteroïden die primair gemetaboliseerd worden door CYP3A vanwege de mogelijkheid van verhoogde systemische blootstelling aan corticosteroïden. Indien gelijktijdig gebruik voorkomt, dienen patiënten nauwlettend gecontroleerd te worden op ongewenste effecten van systemische corticosteroïden. Antiaritmica In de postmarketingfase zijn meldingen geweest van torsades de pointes bij gelijktijdig gebruik van claritromycine en kinidine of disopyramide. Elektrocardiogrammen moeten gecontroleerd worden op verlenging van de QT-tijd tijdens gelijktijdig gebruik van claritromycine met deze geneesmiddelen. De serumspiegels van kinidine en disopyramide moeten worden gevolgd tijdens een behandeling met claritromycine. In de postmarketingfase zijn meldingen geweest van hypoglykemie bij gelijktijdige toediening van claritromycine en disopyramide. De bloedglucosespiegels moeten dan ook worden gevolgd bij gelijktijdige toediening van claritromycine en disopyramide. Ciclosporine, tacrolimus en sirolimus Concomitant gebruik van oraal claritromycine en ciclosporine of tacrolimus resulteerde in een meer dan verdubbeling van de Cmin-spiegels van zowel ciclosporine als tacrolimus. Soortgelijke effecten zijn ook te verwachten met sirolimus. Bij het starten van een behandeling met claritromycine bij patiënten die al een van die immunosuppressiva krijgen, moeten de plasmaconcentraties van ciclosporine, tacrolimus of sirolimus nauwlettend worden gevolgd en moet hun dosering worden verlaagd indien nodig. Als claritromycine bij die patiënten wordt stopgezet, is opnieuw een nauwgezette monitoring van de plasmaconcentraties van ciclosporine, tacrolimus of sirolimus noodzakelijk om de dosering aan te passen. Orale anticoagulantia (zoals warfarine, rivaroxaban, apixaban) Gebruik van claritromycine bij patiënten die warfarine krijgen, kan resulteren in een potentiëring van de effecten van warfarine. De protrombinetijd moet bij die patiënten vaak worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4 en 4.8). Direct werkende orale anticoagulantia (DOAC's) De DOAC's dabigatran en edoxaban zijn substraten voor de effluxtransporter P-gp. Rivaroxaban en apixaban worden gemetaboliseerd via CYP3A4 en zijn ook substraten voor P-gp. Voorzichtigheid is geboden wanneer claritromycine gelijktijdig wordt toegediend met deze middelen, in het bijzonder bij patiënten met een hoog risico op bloedingen (zie rubriek 4.4). Orale hypoglykemische middelen/insulines Met bepaalde hypoglykemische geneesmiddelen zoals nateglinide en repaglinide, kan gelijktijdig gebruik met claritromycine hypoglykemie veroorzaken, doordat claritromycine het CYP3A zou kunnen remmen. Nauwgezette monitoring van de bloedglucose wordt aanbevolen. Omeprazol Claritromycine (500 mg om de 8 uur) werd toegediend in combinatie met omeprazol (40 mg per dag) aan gezonde volwassenen. De plasmaconcentraties van omeprazol in evenwichtstoestand stegen (stijging van Cmax, AUC0-24, en t1/2 met respectievelijk 30%, 89%, en 34%) bij concomitante toediening van claritromycine. De gemiddelde 24 uurs-pH in de maag was 5,2 bij toediening van omeprazol alleen en 5,7 bij gelijktijdige toediening van omeprazol met claritromycine. Sildenafil, tadalafil en vardenafil Deze fosfodiësteraseremmers worden alle drie minstens gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP3A, en CYP3A kan worden geremd door concomitant toegediend claritromycine. Gelijktijdige toediening van claritromycine met sildenafil, tadalafil of vardenafil zou waarschijnlijk resulteren in een verhoogde blootstelling aan fosfodiësteraseremmer. Een verlaging van de dosering van sildenafil, tadalafil en vardenafil moet worden overwogen als die geneesmiddelen tegelijk met claritromycine worden toegediend. Theofylline, carbamazepine Resultaten van klinische studies wezen op een lichte, maar statistisch significante stijging (p < 0,05) van de circulerende spiegels van theofylline of carbamazepine als die geneesmiddelen concomitant met claritromycine werden toegediend. Mogelijk moet worden overwogen om de dosering te verlagen. Tolterodine Tolterodine wordt vooral gemetaboliseerd via de 2D6-isovorm van cytochroom P450 (CYP2D6). Bij een subgroep van de populatie die geen CYP2D6 heeft, gebeurt het metabolisme echter via CYP3A. Bij die subgroep resulteert remming van CYP3A in significant hogere serumconcentraties van tolterodine. Een verlaging van de dosering van tolterodine kan noodzakelijk zijn in aanwezigheid van CYP3A-remmers zoals claritromycine bij mensen met een zwak CYP2D6-metabolisme. Triazolobenzodiazepines (bijv. alprazolam, midazolam, triazolam) Bij gelijktijdige toediening van midazolam met claritromycine tabletten (500 mg tweemaal per dag) steeg de AUC van midazolam met factor 2,7 na intraveneuze toediening van midazolam en met factor 7 na orale toediening. Concomitante perorale toediening van midazolam en claritromycine moet worden vermeden. Bij intraveneuze toediening van midazolam tegelijk met claritromycine moet de patiënt van dichtbij worden gevolgd om de dosering te kunnen aanpassen. De afgifte van midazolam door de werkzame stof via de oromucosale weg, die de pre-systemische eliminatie van de werkzame stof zou kunnen omzeilen, zal waarschijnlijk resulteren in een vergelijkbare interactie als die waargenomen na intraveneuze midazolam in plaats van orale toediening. Diezelfde voorzorgsmaatregelen zijn ook van toepassing bij andere benzodiazepines die door CYP3A gemetaboliseerd worden, met inbegrip van triazolam en alprazolam. Met benzodiazepines die voor hun eliminatie niet afhankelijk zijn van CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), is een klinisch belangrijke interactie met claritromycine onwaarschijnlijk. Er zijn postmarketingrapporten van medicamenteuze interacties en effecten op het centrale zenuwstelsel (CZS) (bijv. slaperigheid en verwardheid) bij concomitant gebruik van claritromycine en triazolam. Het is raadzaam de patiënt te volgen op verhoogde farmacologische effecten op het CZS. Andere medicamenteuze interacties Aminoglycosiden Voorzichtigheid is geboden bij concomiterende toediening van claritromycine en andere ototoxische geneesmiddelen, vooral aminoglycosiden (zie rubriek 4.4). Colchicine Colchicine is een substraat voor CYP3A en de effluxtransporter P-glycoproteïne (Pgp). Claritromycine en andere macroliden remmen CYP3A en Pgp. Als claritromycine en colchicine tegelijk worden toegediend, kan remming van Pgp en/of CYP3A door claritromycine leiden tot een verhoogde blootstelling aan colchicine (zie rubriek 4.3 en 4.4). Digoxine Digoxine wordt beschouwd als een substraat voor de effluxtransporter P-glycoproteïne (Pgp). Claritromycine is een remmer van Pgp. Als claritromycine en digoxine samen worden toegediend, kan de door claritromycine veroorzaakte remming van Pgp leiden tot een hogere blootstelling aan digoxine. In de postmarketingbewaking werden ook verhoogde serumconcentraties van digoxine gerapporteerd bij patiënten die concomitant claritromycine en digoxine kregen. Sommige patiënten hebben klinische tekenen vertoond die consistent waren met digoxinetoxiciteit, waaronder mogelijk fatale ritmestoornissen. De serumdigoxineconcentraties moeten zorgvuldig worden gevolgd als patiënten tegelijkertijd digoxine en claritromycine krijgen. Zidovudine Gelijktijdige, orale toediening van claritromycine tabletten en zidovudine bij volwassen patiënten met een hiv-infectie kan resulteren in een lagere concentratie in evenwichtstoestand van zidovudine. Omdat claritromycine blijkt te interfereren met de absorptie van tegelijk per os toegediend zidovudine, kan die interactie grotendeels worden vermeden door de inname van claritromycine en zidovudine te spreiden en een interval van 4 uur te laten tussen elke medicatie. Die interactie blijkt niet op te treden bij hiv-geïnfecteerde kinderen die claritromycine suspensie innemen met zidovudine of dideoxyinosine. Die interactie is onwaarschijnlijk als claritromycine via een intraveneus infuus wordt toegediend. Fenytoïne en valproaat Er zijn spontane of gepubliceerde rapporten van interacties met CYP3A-remmers waaronder claritromycine met geneesmiddelen waarvan we denken dat ze niet door CYP3A worden gemetaboliseerd (bijv. fenytoïne en valproaat). Het wordt aanbevolen de serumspiegel te bepalen als die geneesmiddelen concomitant met claritromycine worden toegediend. Verhoogde serumspiegels werden gerapporteerd. Bidirectionele medicamenteuze interacties Atazanavir Zowel claritromycine als atazanavir is substraat voor en remmer van CYP3A en er zijn aanwijzingen van een bidirectionele medicamenteuze interactie. Gelijktijdige toediening van claritromycine (500 mg tweemaal per dag) met atazanavir (400 mg eenmaal per dag) resulteerde in een verdubbeling van de blootstelling aan claritromycine en een daling van de blootstelling aan 14-OH-claritromycine met 70% en een stijging van de AUC van atazanavir met 28%. Gezien de brede therapeutische index van claritromycine hoeft de dosering niet te worden verlaagd bij patiënten met een normale nierfunctie. Bij patiënten met een matige nierfunctie (creatinineklaring 30 tot 60 ml/min) moet de dosering van claritromycine met 50% worden verlaagd. Bij patiënten met een creatinineklaring < 30 ml/min moet de dosering van claritromycine met 75% worden verlaagd en moet een geschikte galenische vorm van claritromycine worden gebruikt. Doseringen van claritromycine hoger dan 1.000 mg per dag mogen niet tegelijk met proteaseremmers worden toegediend. Calciumantagonisten Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van claritromycine en calciumantagonisten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bv. verapamil, amlodipine, diltiazem), gezien het risico op hypotensie. De plasmaconcentratie van zowel claritromycine als van de calciumantagonisten kan stijgen ten gevolge van de interactie. Hypotensie, bradyaritmieën en lactoacidose werden waargenomen bij patiënten die gelijktijdig claritromycine en verapamil innamen. Itraconazol Zowel claritromycine als itraconazol is substraat voor en remmer van CYP3A, wat leidt tot een bidirectionele medicamenteuze interactie. Claritromycine kan de plasmaconcentraties van itraconazol verhogen, terwijl itraconazol de plasmaconcentraties van claritromycine kan verhogen. Patiënten die itraconazol en claritromycine concomitant innemen, moeten van dichtbij worden gevolgd op tekenen of symptomen van een verhoogd of verlengd farmacologisch effect. Saquinavir Zowel claritromycine als saquinavir is substraat voor en remmer van CYP3A en er zijn aanwijzingen van een bidirectionele medicamenteuze interactie. Concomitante toediening van claritromycine (500 mg tweemaal per dag) en saquinavir (capsules van zachte gelatine, 1.200 mg driemaal per dag) aan 12 gezonde vrijwilligers resulteerde in AUC- en Cmax-waarden van saquinavir in evenwichtstoestand die 177% en 187% hoger waren dan die die worden gezien met saquinavir alleen. De AUC en de Cmax van claritromycine waren ongeveer 40% hoger dan bij toediening van claritromycine alleen. De dosering hoeft niet te worden aangepast als de twee geneesmiddelen gedurende een beperkte tijd worden toegediend in de onderzochte doseringen/galenische vormen. Observaties van medicamenteuze-interactiestudies met de capsule van zachte gelatine zijn mogelijk niet representatief voor de effecten die worden gezien bij gebruik van saquinavir capsules van harde gelatine. Observaties van medicamenteuze-interactiestudies die werden uitgevoerd met saquinavir alleen, zijn mogelijk niet representatief voor de effecten die worden gezien bij behandeling met saquinavir/ritonavir. Als saquinavir tegelijk met ritonavir wordt toegediend, moet rekening worden gehouden met de potentiële effecten van ritonavir op claritromycine. Hydroxychloroquine en chloroquine Claritromycine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die deze geneesmiddelen ontvangen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, vanwege de mogelijkheid op hartaritmieën en ernstige cardiovasculaire bijwerkingen.

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben. Niet iedereen krijgt daarmee te maken.

Ernstige bijwerkingen

Als u één van de volgende bijwerkingen krijgt, moet u de inname van dit geneesmiddel stopzetten en onmiddellijk uw arts inlichten of naar de spoedgevallendienst van het dichtstbijzijnde ziekenhuis gaan:

Ernstige bijwerkingen die soms optreden (kunnen optreden bij tot 1 op de 100 mensen):

• allergische reacties zoals plotselinge moeilijkheden bij het ademen, het spreken en het slikken, zwelling van de lippen, het gezicht en de hals, zeer sterke duizeligheid of flauwte, jeukende, verheven huiduitslag

• onregelmatige hartslag (verandering in de elektrische activiteit van het hart)

• risico op samenklontering van het bloed door een hoog aantal bloedplaatjes

• bulleuze dermatitis

Ernstige bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is:

• koorts, keelpijn, frequentere infecties veroorzaakt door een ernstig tekort aan witte bloedcellen (agranulocytose)

• uitslag, koorts, afwijkingen van het bloed (die een teken kunnen zijn van een overgevoeligheidssyndroom, DRESS genaamd)

• geel worden van de huid en de ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, afwijkende leverbloedtestresultaten (tekenen van leverstoornissen)

• diarree die ernstig is, lang aanhoudt of bloed bevat, met maagpijn of koorts. Dat kan een teken zijn van een ernstige darmontsteking. Uw arts kan de behandeling eventueel stopzetten. Neem geen geneesmiddelen die de darmbeweging stilleggen.

• hevige pijn in de buik en de rug, veroorzaakt door een ontsteking van de alvleesklier

• veel of weinig urineren, sufheid, verwardheid en misselijkheid, veroorzaakt door een ontsteking van de nieren

• hevige of jeukende huiduitslag, vooral als er blaren verschijnen en er pijn optreedt aan de ogen, de mond en de geslachtsdelen

• ongewone blauwe plekken of bloedingen, veroorzaakt door een laag aantal bloedplaatjes

• snelle of onregelmatige hartslag

• een uitslag met blaasjes gevuld met pus met een rode omringende huid (acute gegeneraliseerd exanthemateuze pustulose).

Dat zijn allemaal ernstige bijwerkingen. U moet misschien dringend door een arts worden gezien.

Andere mogelijke bijwerkingen:

Licht uw arts in als u last hebt van één van de volgende bijwerkingen:

Vaak (kunnen optreden bij tot 1 op de 10 mensen):

• hoofdpijn

• veranderingen van de smaakzin (bijvoorbeeld bittere of metaalsmaak)

• buikpijn, misselijkheid of braken, diarree, indigestie

• slaapproblemen

• abnormale resultaten van de leverfunctietests

• uitslag

• overmatig zweten

• uitzetting van bloedvaten

Soms (kunnen optreden bij tot 1 op de 100 mensen):

• laag aantal witte bloedcellen

• ontsteking van de maag en darmen

• stijging van leverenzymen in het bloed

• afname van neutrofielen (neutropenie)

• toename van eosinofielen (witte bloedcellen betrokken bij immuniteit)

• schimmelinfecties (candidiase)

• infecties, bijvoorbeeld van de vagina

• verlies of vermindering van eetlust

4.3 Contra-indicaties Clarithromycin Sandoz is gecontra-indiceerd bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere macrolide-antibiotica of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Concomiterende toediening van claritromycine en een van de volgende actieve geneesmiddelen is gecontra-indiceerd: astemizol, cisapride, domperidon, pimozide, terfenadine aangezien dat kan resulteren in een verlenging van het QT-interval en hartritmestoornissen waaronder ventrikeltachycardie, ventrikelfibrillatie en torsade de pointes (zie rubrieken 4.4 en 4.5). Gelijktijdige toediening met ticagrelor, ivabradine of ranolazine is gecontra-indiceerd. Concomitante toediening van claritromycine en ergotalkaloïden (bijv. ergotamine of dihydro�ergotamine) is gecontra-indiceerd omdat dat kan resulteren in moederkoorntoxiciteit (zie rubriek 4.5). Clarithromycine mag niet worden gegeven aan patiënten met een voorgeschiedenis van verlenging van het QT-interval (congenitale of gedocumenteerde verworven verlenging van het QT-interval) of ventriculaire hartritmestoornissen waaronder torsades de pointe (zie rubrieken 4.4 en 4.5). Clarithromycine mag niet tegelijkertijd worden gebruikt met HMG-CoA-reductaseremmers (statines), die uitvoerig gemetaboliseerd worden door CYP3A4 (lovastatine of simvastatine), wegens een verhoogd risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse (zie rubrieken 4.4 en 4.5). Gelijktijdige toediening van claritromycine en lomitapide is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5). Clarithromycin Sandoz mag niet worden toegediend aan patiënten met elektrolytstoornis (hypokaliëmie of hypomagnesiëmie vanwege het risico op verlenging van het QT-interval). Claritromycine mag niet worden gebruikt bij patiënten die een ernstig leverfalen in combinatie met nierinsufficiëntie vertonen. Net als andere krachtige CYP3A4-remmers, mag claritromycine niet worden gebruikt bij patiënten die colchicine innemen. Gelijktijdige toediening van claritromycine en oraal midazolam is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).

Zwangerschap De veiligheid van het gebruik van claritromycine tijdens de zwangerschap is niet vastgesteld. Afgaande op variabele resultaten verkregen via onderzoeken met dieren, en ervaring met mensen kan de mogelijkheid van negatieve effecten op de embryofoetale ontwikkeling niet worden uitgesloten. Sommige observationele onderzoeken die de blootstelling aan claritromycine tijdens het eerste en tweede trimester evalueren, hebben een verhoogd risico op een miskraam gerapporteerd in vergelijking met geen antibioticagebruik of ander antibioticagebruik tijdens dezelfde periode. De beschikbare epidemiologische onderzoeken over het risico op grote aangeboren afwijkingen bij gebruik van macroliden, waaronder claritromycine, tijdens de zwangerschap leveren tegenstrijdige resultaten op. Daarom wordt het gebruik tijdens een zwangerschap niet geadviseerd zonder de voordelen zorgvuldig af te wegen tegen de risico's.

Borstvoeding Claritromycine wordt uitgescheiden in de moedermelk in kleine hoeveelheden. Er wordt geschat dat een zuigeling die uitsluitend borstvoeding krijgt ongeveer 1,7% van de dosis claritromycine binnen zou krijgen, aangepast aan het gewicht van de moeder. Daarom kunnen diarree en fungusinfectie van de slijmvliezen optreden bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, zodat de borstvoeding misschien moet worden stopgezet. De mogelijkheid van sensibilisering moet voor ogen worden gehouden. Het gunstige effect van de behandeling voor de moeder moet worden afgewogen tegen het mogelijke risico voor de zuigeling.

Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van claritromycine op de vruchtbaarheid bij mensen. Vruchtbaarheidsonderzoeken bij ratten hebben geen aanwijzingen voor schadelijke effecten opgeleverd.

Volwassenen

• Standaarddosis: 5 ml, 2 x /dag
• Ernstige infecties, H. pylori-infectie: 10 ml, 2 x /dag

Kinderen van 6 maand - 12 j

• Aanbevolen dosis: 7,5 mg/kg 2 x /dag

• 12 - 19 kg (2 - 4 jaar): 2,5 ml 's morgens en 's avonds

• 20 - 29 kg (4 - 8 jaar): 3,75 ml 's morgens en 's avonds
• 30 - 40 kg (8 - 12 jaar): 5 ml 's morgens en 's avonds
• Max. dosis: 500 mg (10 ml), 2 x /dag

Reconstitutie

• De fles vullen met 2/3 van de totale vereiste hoeveelheid water
• Goed schudden
• Aanvullen met water tot aan het merkteken
• Opnieuw schudden

Toedieningswijze

• 2 x /dag, 's morgens en in de vroege avond
• Bij de maaltijd innemen
• Schudden voor gebruik
• Na inname iets eten of drinken om een bittere nasmaak te voorkomen
• De dosis afmeten met de orale doseerspuit
• Het flesje openmaken
• De adaptor in de hals van de fles duwen
• De doseerspuit in de opening van de stop schuiven
• Het flesje ondersteboven houden
• De gewenste hoeveelheid opzuigen.
• Het flesje terug omdraaien
• De spuit loskoppelen van het flesje en de suspensie in de mond spuiten
• De spuit na gebruik met water schoonspoelen
• Het flesje opnieuw met de schroefdop afsluiten, zonder de stop te verwijderen