Dimethyl Fumarate Mylan 240mg Caps Maagsapresist56

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bloed-/laboratoriumonderzoeken Nierfunctie In klinische onderzoeken bij met dimethylfumaraat behandelde patiënten zijn veranderingen in laboratoriumonderzoeken naar de nierfunctie waargenomen (zie rubriek 4.8). De klinische implicaties van deze veranderingen zijn niet bekend. Beoordeling van de nierfunctie (bijv. creatinine, ureumstikstofgehalte in het bloed en urineonderzoek) wordt aanbevolen alvorens de behandeling te initiëren, na 3 en 6 maanden behandeling, en vervolgens om de 6 tot 12 maanden en indien klinisch geïndiceerd. Leverfunctie Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel, waaronder stijging van leverenzymgehaltes (≥ 3 keer de bovengrens van normaal (ULN)) en stijging van totaalbilirubinegehaltes (≥ 2 × ULN), kan het gevolg zijn van behandeling met dimethylfumaraat. Dit kan na dagen, enkele weken of nog later optreden. Er is waargenomen dat de bijwerkingen verdwenen nadat de behandeling was stopgezet. Beoordeling van serumaminotransferasen (bijv. alanineaminotransferase (ALAT), aspartaataminotransferase (ASAT)) en totaalbilirubine wordt aanbevolen voor de aanvang van de behandeling en tijdens de behandeling, indien klinisch geïndiceerd. Lymfocyten Patiënten die worden behandeld met dimethylfumaraat kunnen lymfopenie ontwikkelen (zie rubriek 4.8). Alvorens een behandeling met dimethylfumaraat te initiëren, dient het huidige volledige bloedbeeld, inclusief lymfocyten, te worden bepaald. Indien het aantal lymfocyten onder het normale bereik blijkt te liggen, moet vóór het starten van de behandeling een grondige beoordeling van de mogelijke oorzaken worden uitgevoerd. Dimethylfumaraat is niet onderzocht bij patiënten met een reeds bestaand laag aantal lymfocyten en daarom moet bij het behandelen van deze patiënten met voorzichtigheid worden gehandeld. Een behandeling mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met ernstige lymfopenie (lymfocytenaantal < 0,5 × 109 /l). Na het starten van de behandeling moet om de 3 maanden het volledige bloedbeeld, inclusief lymfocyten, worden bepaald. Door een verhoogd risico op PML wordt extra waakzaamheid aangeraden bij patiënten met lymfopenie, en wel als volgt: • De behandeling moet worden gestaakt bij patiënten met ernstige, langdurige lymfopenie (lymfocytenaantal < 0,5 × 109 /l) die gedurende meer dan 6 maanden aanhoudt. • Bij patiënten met een aanhoudende matige vermindering van het absolute aantal lymfocyten ≥ 0,5 × 109 /l tot < 0,8 × 109 /l gedurende meer dan 6 maanden, dient de verhouding tussen voordelen en risico's van een behandeling met dimethylfumaraat opnieuw te worden beoordeeld. • Bij patiënten met een lymfocytenaantal lager dan de ondergrens van normaal (LLN) zoals gedefinieerd door het referentiebereik van plaatselijke laboratoria, wordt het regelmatig bewaken van absolute lymfocytenaantallen aangeraden. Er moet rekening worden gehouden met bijkomende factoren die het individuele risico op PML kunnen vergroten (zie de subrubriek over PML hieronder). Lymfocytenaantallen moeten tot aan herstel worden gevolgd (zie rubriek 5.1). Bij herstel en in de afwezigheid van alternatieve behandelingsopties moeten beslissingen over het wel of niet herstarten van dimethylfumaraat na het onderbreken van de behandeling worden gebaseerd op een klinische beoordeling.. Magnetic resonance imaging (MRI) Voordat de behandeling met dimethylfumaraat wordt gestart, moet er een MRI van de uitgangssituatie beschikbaar zijn (meestal binnen 3 maanden) als referentie. De behoefte aan verdere MRI-scans moet overeenkomstig landelijke en plaatselijke aanbevelingen worden overwogen. MRI-scans kunnen worden overwogen als onderdeel van toegenomen waakzaamheid bij patiënten van wie wordt gedacht dat zij een hoger risico op PML hebben. In geval van een klinisch vermoeden van PML moet de MRI om diagnostische redenen onmiddellijk worden verricht. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) Bij patiënten die werden behandeld met dimethylfumaraat is melding gemaakt van PML (zie rubriek 4.8). PML is een opportunistische infectie veroorzaakt door het John-Cunningham virus (JCV), die fataal kan zijn of ernstige invaliditeit tot gevolg kan hebben. Gevallen van PML hebben zich voorgedaan met dimethylfumaraat en andere fumaraat bevattende geneesmiddelen in de context van lymfopenie (lymfocytenaantallen lager dan LLN). Langdurige matige tot ernstige lymfopenie lijkt het risico op PML bij gebruik van dimethylfumaraat te vergroten; het risico kan echter niet worden uitgesloten bij patiënten met milde lymfopenie. Bijkomende factoren die mogelijk kunnen bijdragen aan een verhoogd risico op PML bij lymfopenie zijn: - duur van behandeling met dimethylfumaraat. Gevallen van PML kwamen voor na ongeveer 1 tot 5 jaar behandeling, hoewel de precieze relatie met de duur van de behandeling onbekend is. - ernstige afname van CD4+- en vooral CD8+-T-celaantallen, die belangrijk zijn voor immunologische weerstand (zie rubriek 4.8) en - eerdere immunosuppressieve en immunomodulerende behandeling (zie hieronder). Artsen moeten hun patiënten beoordelen om te bepalen of de symptomen indicatief zijn voor neurologische disfunctie en, indien dit het geval is, of deze symptomen typisch zijn voor MS of mogelijk duiden op PML. Bij de eerste tekenen die duiden op PML dient de behandeling met dimethylfumaraat te worden gestaakt en moeten geschikte diagnostische evaluaties worden uitgevoerd, waaronder het bepalen van het JCV-DNA in het cerebrospinaal vocht (CSV) met de kwantitatieve polymerase kettingreactiemethodologie (PCR). De symptomen van PML kunnen overeenkomen met een MS-relaps. Specifieke symptomen die verband houden met PML zijn divers, kunnen zich gedurende dagen of weken verder ontwikkelen en omvatten progressieve zwakte aan één kant van het lichaam of onhandigheid van ledematen, stoornissen in het gezichtsvermogen, en veranderingen in denken, geheugen en oriëntatie die leiden tot verwardheid en persoonlijkheidsveranderingen. Artsen dienen in het bijzonder alert te zijn op symptomen die duiden op PML die de patiënt wellicht niet opvallen. Patiënten moet ook worden geadviseerd om hun partners of zorgverleners te informeren over hun behandeling, omdat zij symptomen kunnen opmerken waarvan de patiënt zich niet bewust is. PML kan zich alleen voordoen bij aanwezigheid van een JCV-infectie. Als er op JCV wordt onderzocht, moet in overweging worden genomen dat de invloed van lymfopenie op de nauwkeurigheid van anti-JCV-antilichaamonderzoek niet is onderzocht bij patiënten behandeld met dimethylfumaraat. Verder moet worden opgemerkt dat een negatieve anti-JCV-antilichamentest (in aanwezigheid van een normaal lymfocytenaantal) de mogelijkheid op een daaropvolgende JCV�infectie niet uitsluit. Als een patiënt PML ontwikkelt, moet de behandeling met dimethylfumaraat permanent worden gestaakt. Voorafgaande behandeling met immunosuppressieve of immunomodulerende therapieën Er zijn geen klinische onderzoeken verricht waarin de werkzaamheid en veiligheid van dimethylfumaraat is geëvalueerd wanneer patiënten van andere ziektemodificerende therapieën op dimethylfumaraat overschakelen. Het is mogelijk dat eerdere immunosuppressieve therapie bijdraagt aan de ontwikkeling van PML bij patiënten die zijn behandeld met dimethylfumaraat. Er zijn gevallen van PML gemeld bij patiënten die eerder werden behandeld met natalizumab, waarvoor PML een vastgesteld risico vormt. Artsen moeten zich ervan bewust zijn dat bij gevallen van PML die zich voordoen na het recent staken van een behandeling met natalizumab wellicht geen sprake is van lymfopenie. Daarnaast is het merendeel van bevestigde PML-gevallen met dimethylfumaraat opgetreden bij patiënten met een eerdere immunomodulerende behandeling. Wanneer patiënten van een andere ziektemodificerende therapie op dimethylfumaraat worden overgeschakeld, moeten de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme van de andere therapie in overweging worden genomen teneinde een additief immuuneffect te voorkomen bij het tegelijkertijd verminderen van het risico op reactivatie van MS. Een volledig bloedbeeld wordt aanbevolen alvorens dimethylfumaraat te initiëren en regelmatig tijdens de behandeling (zie Bloed-/laboratoriumonderzoeken hierboven). Ernstige nier- of leverfunctiestoornissen Dimethylfumaraat is niet onderzocht bij patiënten met ernstige nier- of leverfunctiestoornissen en daarom moet bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gehandeld (zie rubriek 4.2). Ernstige actieve maag-darmaandoening Dimethylfumaraat is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige actieve maag-darmaandoening en daarom moet bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gehandeld. Flushing In klinische onderzoeken ervoer 34% van de met dimethylfumaraat behandelde patiënten flushing. Bij de meeste patiënten die flushing ervoeren was deze licht of matig van ernst. Gegevens afkomstig van onderzoeken met gezonde vrijwilligers suggereren dat flushing gerelateerd aan dimethylfumaraat waarschijnlijk door prostaglandine wordt gemedieerd. Een korte behandelingskuur met 75 mg acetylsalicylzuur met niet-maagsapresistente omhulling kan gunstig zijn bij patiënten met ondraaglijke flushing (zie rubriek 4.5). In twee onderzoeken met gezonde vrijwilligers was het optreden en de ernst van flushing gedurende de doseringsperiode verminderd. In klinische onderzoeken ervoeren 3 van de in totaal 2.560 patiënten behandeld met dimethylfumaraat ernstige flushingsymptomen die waarschijnlijk overgevoeligheids- of anafylactoïde reacties waren. Deze bijwerkingen waren niet levensbedreigend, maar leidden wel tot ziekenhuisopname. Voorschrijvers en patiënten moeten hier alert op zijn in het geval van ernstige flushingreacties (zie rubriek 4.2, 4.5 en 4.8). Anafylactische reacties Sinds dimethylfumaraat op de markt is gebracht, zijn er na de toediening ervan gevallen van anafylaxie/anafylactoïde reactie gemeld (zie rubriek 4.8). Mogelijke symptomen zijn dyspneu, hypoxie, hypotensie, angio-oedeem, rash of urticaria. Het mechanisme van door dimethylfumaraat geïnduceerde anafylaxie is niet bekend. Deze reacties treden doorgaans na de eerste dosis op, maar kunnen zich ook op elk moment tijdens de behandeling voordoen, en kunnen ernstig en levensbedreigend zijn. Patiënten moeten worden geïnstrueerd om met dimethylfumaraat te stoppen en onmiddellijk medische zorg te zoeken wanneer zij tekenen of symptomen van anafylaxie ervaren. De behandeling mag niet worden hervat (zie rubriek 4.8). Infecties In placebogecontroleerde fase 3-studies was de incidentie van infecties (60% versus 58%) en ernstige infecties (2% versus 2%) vergelijkbaar bij patiënten behandeld met respectievelijk dimethylfumaraat of placebo. Vanwege de immunomodulerende eigenschappen van dimethylfumaraat (zie rubriek 5.1) moet echter, als een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt, opschorting van behandeling met dimethylfumaraat worden overwogen en moeten de voordelen en risico's opnieuw worden beoordeeld voorafgaand aan het opnieuw starten van de behandeling. Patiënten die dimethylfumaraat krijgen, moeten worden geïnstrueerd om symptomen van infecties aan een arts te melden. Patiënten met ernstige infecties mogen behandeling met dimethylfumaraat pas starten nadat de infectie(s) is (zijn) genezen. Er werd geen verhoogde incidentie van ernstige infecties waargenomen bij patiënten met een lymfocytenaantal < 0,8 × 109 /l of < 0,5 × 109 /l (zie rubriek 4.8). Indien behandeling in aanwezigheid van matige tot ernstige langdurige lymfopenie wordt voortgezet, kan het risico op een opportunistische infectie, waaronder PML, niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.4 subrubriek PML). Herpes zoster-infecties Gevallen van herpes zoster zijn gemeld met dimethylfumaraat (zie rubriek 4.8). De meerderheid van de gevallen was niet ernstig; er zijn echter wel ernstige gevallen gemeld, waaronder verspreide herpes zoster, herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, herpes zoster-infectie neurologisch, herpes zoster-meningo-encefalitis en herpes zoster-meningomyelitis. Deze bijwerkingen kunnen zich op elk moment tijdens de behandeling voordoen. Patiënten moeten worden gemonitord op tekenen en symptomen van herpes zoster, vooral wanneer gelijktijdige lymfocytopenie is gemeld. Als herpes zoster zich voordoet, dient passende behandeling voor herpes zoster te worden toegepast. Bij patiënten met ernstige infecties moet overwogen worden de behandeling met dimethylfumaraat te staken totdat de infectie is genezen (zie rubriek 4.8). Behandeling initiëren De behandeling moet geleidelijk aan worden gestart om het optreden van flushing en maag-darmbijwerkingen te verminderen (zie rubriek 4.2). Syndroom van Fanconi Er zijn gevallen van het syndroom van Fanconi gemeld met een geneesmiddel dat dimethylfumaraat bevat, in combinatie met andere fumaarzuuresters. Om een verminderde nierfunctie en osteomalacie te voorkomen, is het belangrijk het syndroom van Fanconi vroeg te diagnosticeren en de behandeling met dimethylfumaraat te stoppen, omdat het syndroom doorgaans reversibel is. De belangrijkste tekenen zijn: proteïnurie, glycosurie (met normale bloedsuikerspiegel), hyperamino-acidurie en fosfaturie (mogelijk gelijktijdig met hypofosfatemie). Bij progressie kan er sprake zijn van symptomen zoals polyurie, polydipsie en proximale spierzwakte. In zeldzame gevallen kunnen hypofosfatemische osteomalacie met niet-gelokaliseerde botpijn, stijging van alkalische fosfatase in het serum en spanningsbreuken optreden. Belangrijk is dat het syndroom van Fanconi kan optreden zonder verhoogde niveaus van creatinine of een lage glomerulaire filtratiesnelheid. In het geval van onduidelijke symptomen dient rekening te worden gehouden met het syndroom van Fanconi en moeten gepaste onderzoeken worden uitgevoerd. Natriumgehalte Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

Dimethylfumaraat Mylan is geïndiceerd voor de behandeling bij volwassen en pediatrische patiënten van 13 jaar en ouder met relapsing-remitting multipele sclerose (RRMS).

Elke maagsapresistente capsule, hard bevat 240 mg dimethylfumaraat.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Antineoplastische, immunosuppressieve of corticosteroïdentherapieën Dimethylfumaraat is niet onderzocht in combinatie met antineoplastische of immunosuppressieve therapieën en daarom moet bij gelijktijdige toediening met voorzichtigheid worden gehandeld. In klinische studies van multipele sclerose werd de gelijktijdige behandeling van relapses met een korte intraveneuze corticosteroïdenkuur niet geassocieerd met een klinisch relevante toename in infectie.

Vaccins Gelijktijdige toediening van niet-levende vaccins volgens de nationale vaccinatieschema's kan worden overwogen tijdens de behandeling met dimethylfumaraat. In een klinisch onderzoek waaraan in totaal 71 patiënten RRMS deelnamen, bereikten de patiënten die gedurende ten minste 6 maanden tweemaal per dag 240 mg dimethylfumaraat (n = 38) of gedurende ten minste 3 maanden niet-gepegyleerd interferon (n = 33) gebruikten, een vergelijkbare immuunrespons (gedefinieerd als een ≥ 2-voudige verhoging vanaf de pre- tot de postvaccinatietiter) op tetanustoxoïd ('recall'-antigeen) en een geconjugeerd meningokokken C-polysaccharidevaccin (neoantigeen), terwijl de immuunrespons op verschillende serotypen van een ongeconjugeerd 23-valent pneumokokkenpolysaccharidevaccin (T-cel onafhankelijk antigeen) in beide behandelingsgroepen varieerde. Een positieve immuunrespons gedefinieerd als een ≥ 4-voudige verhoging van de antilichaamtiter op de drie vaccins, werd in beide behandelingsgroepen door minder proefpersonen bereikt. Er werden kleine numerieke verschillen in de respons op tetanustoxoïd en pneumokokkenpolysaccharide serotype 3 opgemerkt in het voordeel van niet-gepegyleerd interferon. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van levende verzwakte vaccins bij patiënten die dimethylfumaraat innemen. Levende vaccins kunnen een verhoogd risico met zich meebrengen op klinische infectie en mogen niet worden gegeven aan patiënten die worden behandeld met dimethylfumaraat tenzij men, in uitzonderlijke gevallen, van mening is dat dit mogelijke risico niet opweegt tegen het risico van niet vaccineren. Andere fumaarzuurderivaten Tijdens behandeling met dimethylfumaraat dient het gelijktijdig gebruik van andere fumaarzuurderivaten (topisch of systemisch) te worden vermeden. Bij de mens wordt dimethylfumaraat uitgebreid gemetaboliseerd door esterasen voordat het de systemische circulatie bereikt; verder metabolisme vindt plaats via de tricarboxylzuurcyclus, zonder dat het cytochroom P450 (CYP)-systeem daarbij betrokken is. Potentiële risico's op interactie zijn niet geïdentificeerd in in-vitro-CYP-inhibitie- en inductiestudies, een p-glycoproteïne studie, of studies naar de proteïnebinding van dimethylfumaraat en monomethylfumaraat (de primaire metaboliet van dimethylfumaraat). Effecten van andere stoffen op dimethylfumaraat Geneesmiddelen die bij patiënten met multipele sclerose vaak worden gebruikt, intramusculair interferon bèta-1a en glatirameeracetaat, werden klinisch getest op potentiële interacties met dimethylfumaraat en hebben het farmacokinetische profiel van dimethylfumaraat niet gewijzigd. Aanwijzingen afkomstig van onderzoeken met gezonde vrijwilligers suggereren dat flushing gerelateerd aan dimethylfumaraat waarschijnlijk door prostaglandine wordt gemedieerd. In twee onderzoeken met gezonde vrijwilligers veranderde de toediening van 325 mg (of equivalent) acetylsalicylzuur met niet-maagsapresistente omhulling, 30 minuten vóór dimethylfumaraat, dosering gedurende respectievelijk 4 dagen en 4 weken, het farmacokinetische profiel van dimethylfumaraat niet. Bij patiënten met RRMS moeten mogelijke risico's verbonden aan de behandeling met acetylsalicylzuur worden overwogen voorafgaand aan gelijktijdige toediening met dimethylfumaraat. Langdurig (> 4 weken) continu gebruik van acetylsalicylzuur is niet onderzocht (zie rubriek 4.4 en 4.8). Gelijktijdige behandeling met nefrotoxische geneesmiddelen (zoals aminoglycosiden, diuretica, niet-steroïde ontstekingsremmers of lithium) kan de mogelijkheid op bijwerkingen in de nieren (bijv. proteïnurie; zie rubriek 4.8) vergroten bij patiënten die dimethylfumaraat innemen (zie rubriek 4.4 Bloed-/laboratoriumonderzoeken). Consumptie van matige hoeveelheden alcohol veranderde de blootstelling aan dimethylfumaraat niet en werd niet in verband gebracht met een toename van de bijwerkingen. De consumptie van grote hoeveelheden sterk alcoholische dranken (meer dan 30% alcoholvolume) dienen te worden vermeden binnen een uur van inname van dimethylfumaraat, omdat alcohol kan leiden tot een verhoogde frequentie van maag-darmbijwerkingen. Effecten van dimethylfumaraat op andere stoffen In-vitro-CYP-inductiestudies lieten geen interactie tussen dimethylfumaraat en orale anticonceptiemiddelen zien. In een in-vivo-onderzoek veroorzaakte gelijktijdige toediening van dimethylfumaraat en een oraal combinatie-anticonceptivum (norgestimaat en ethinylestradiol) geen relevante verandering in blootstelling aan het orale anticonceptivum. Er is geen onderzoek uitgevoerd naar interacties met orale anticonceptiva die andere progestagenen bevatten; een effect van dimethylfumaraat op de blootstelling eraan wordt echter niet verwacht. Pediatrische patiënten Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerkingen zijn flushing (35%) en maag-darmbijwerkingen (d.w.z. diarree (14%), misselijkheid (12%), buikpijn (10%), pijn in de bovenbuik (10)). Flushing en maag-darmbijwerkingen treden vaak op aan het begin van de behandeling (voornamelijk gedurende de eerste maand), en bij patiënten die flushing en maag-darmbijwerkingen ervaren, kunnen deze voorvallen zo nu en dan blijven optreden gedurende de gehele behandeling met dimethylfumaraat. De meest frequent gemelde bijwerkingen die tot stopzetting van de behandeling leidden zijn flushing (3%) en maag-darmbijwerkingen (4%).

In fase 2 en 3 placebogecontroleerde en ongecontroleerde klinische onderzoeken hebben in totaal 2.513 patiënten dimethylfumaraat gekregen gedurende perioden van maximaal 12 jaar met een algehele blootstelling die equivalent was aan 11.318 persoonsjaren. In totaal hebben 1.169 patiënten ten minste 5 jaar en 426 patiënten ten minste 10 jaar behandeling met dimethylfumaraat gekregen. De ervaringen uit ongecontroleerde klinische onderzoeken zijn consistent met de ervaringen uit placebogecontroleerde klinische onderzoeken.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen die voortkomen uit klinische studies, veiligheidsstudies na toelating en spontane meldingen zijn in onderstaande tabel vermeld.

De bijwerkingen zijn gerangschikt naar systeem/orgaanklasse volgens de MedDRA-gegevensbank. De frequentie van onderstaande bijwerkingen wordt als volgt aangeduid: - Zeer vaak ( 1/10) - Vaak ( 1/100, < 1/10) - Soms ( 1/1.000, < 1/100) - Zelden ( 1/10.000, < 1/1.000) - Zeer zelden (< 1/10.000) - Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

MedDRA-systeem/orgaanklasse Bijwerking Frequentiecategorie Infecties en parasitaire aandoeningen Gastro-enteritis Vaak Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) Niet bekend Herpes zoster Niet bekend Bloed- en lymfestelselaandoeningen Lymfopenie Vaak Leukopenie Vaak Trombocytopenie Soms Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheid Soms Anafylaxie¹ Niet bekend Dyspneu Niet bekend Hypoxie Niet bekend Hypotensie Niet bekend Angio-oedeem Niet bekend Zenuwstelselaandoeningen Brandend gevoel Vaak Bloedvataandoeningen Flushing Zeer vaak Opvlieger Vaak Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Rhinorroe Niet bekend Maagdarmstelselaandoeningen Diarree Zeer vaak Nausea Zeer vaak Pijn in de bovenbuik Zeer vaak Buikpijn Zeer vaak Braken Vaak Dyspepsie Vaak Gastritis Vaak Maag-darmstoornis Vaak Lever- en galaandoeningen Aspartaataminotransferase verhoogd Vaak Alanineaminotransferase verhoogd Vaak Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel Zelden Huid- en onderhuidaandoeningen Pruritus Vaak Rash Vaak Erytheem Vaak Alopecia Vaak Nier- en urinewegaandoeningen Proteïnurie Vaak Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Warm aanvoelen Vaak Onderzoeken Ketonen in de urine Zeer vaak Albumine aanwezig in de urine Vaak Aantal witte bloedcellen verlaagd Vaak

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Flushing In de placebogecontroleerde onderzoeken was de incidentie van flushing (34% versus 4%) en opvliegers (7% versus 2%) hoger bij patiënten die met dimethylfumaraat werden behandeld vergeleken bij die met placebo waren behandeld. Flushing wordt meestal beschreven als roodheid of opvliegers, maar kan ook warmte, roodheid, jeuk en brandend gevoel omvatten. Flushing komt vaak aan het begin van de behandeling voor (voornamelijk gedurende de eerste maand) en bij patiënten die flushing ondervinden kan dit tijdens de gehele behandeling met dimethylfumaraat met tussenpozen blijven optreden. Bij patiënten met flushing had de meerderheid flushingverschijnselen die qua ernst licht of matig waren. In totaal is 3% van de met dimethylfumaraat behandelde patiënten gestopt met de behandeling wegens flushing. De incidentie van ernstige flushing, die kan worden gekarakteriseerd door gegeneraliseerd erytheem, uitslag en/of pruritus, werd waargenomen bij minder dan 1% van de met dimethylfumaraat behandelde patiënten (zie rubriek 4.2, 4.4 en 4.5).

Maag-darmbijwerkingen De incidentie van maag-darmbijwerkingen (bijv. diarree [14% versus 10%], misselijkheid [12% versus 9%], pijn in de bovenbuik [10% versus 6%], buikpijn [9% versus 4%], braken [8% versus 5%] en dyspepsie [5% versus 3%]) was hoger bij patiënten behandeld met dimethylfumaraat vergeleken met patiënten behandeld met placebo. Maag-darmbijwerkingen komen vaak aan het begin van de behandeling voor (voornamelijk gedurende de eerste maand) en bij patiënten die maag-darmbijwerkingen ondervinden kan dit gedurende de gehele behandeling met dimethylfumaraat met tussenpozen blijven optreden. Bij de meeste patiënten die maag-darmbijwerkingen ervoeren, waren deze licht tot matig van ernst. Vier procent (4%) van met dimethylfumaraat behandelde patiënten heeft de behandeling stopgezet wegens maag-darmbijwerkingen. De incidentie van ernstige maag-darmbijwerkingen, waaronder gastro-enteritis en gastritis, werd waargenomen bij 1% van de met dimethylfumaraat behandelde patiënten (zie rubriek 4.2).

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen). Vermoede of bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)

Zwangerschap Er is een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 tot 1000 zwangerschapsuitkomsten) beschikbaar, gebaseerd op een zwangerschapsregister en spontane meldingen in de postmarketing-fase. In het zwangerschapsregister voor dimethylfumaraat werden 289 prospectief verzamelde zwangerschapsuitkomsten gedocumenteerd van patiënten met MS die waren blootgesteld aan dimethylfumaraat. De mediane duur van de blootstelling aan dimethylfumaraat bedroeg 4,6 weken tijdens de zwangerschap, met beperkte blootstelling na week 6 van de zwangerschap (44 zwangerschapsuitkomsten). Blootstelling aan dimethylfumaraat zo vroeg tijdens de zwangerschap duidt niet op misvormende of foetale/neonatale toxiciteit vergeleken met de algemene populatie. Het risico van langere blootstelling aan dimethylfumaraat of blootstelling in een later stadium van de zwangerschap is niet bekend. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van dimethylfumaraat te vermijden tijdens de zwangerschap. Dimethylfumaraat mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt indien het duidelijk nodig is en indien het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus. Borstvoeding Het is niet bekend of dimethylfumaraat/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met dimethylfumaraat moet worden gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen. Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens over de effecten van dimethylfumaraat op de vruchtbaarheid bij de mens. Gegevens uit preklinische studies duiden niet op een verhoogd risico op verminderde vruchtbaarheid bij gebruik van dimethylfumaraat (zie rubriek 5.3).

Voor oraal gebruik. De capsule moet in zijn geheel worden doorgeslikt. De capsule of diens inhoud mag niet worden fijngemaakt, verdeeld, opgelost, gezogen of gekauwd, aangezien de maagzuurbestendige omhulling van de korrels het irriteren van het maagdarmstelsel voorkomt.