Reagila 1,5mg Harde Caps 28

Suïcide-ideatie en suïcidaal gedrag De mogelijkheid van suïcidaliteit (suïcide-ideatie, suïcidepoging en daadwerkelijke suïcide) is inherent aan psychotische stoornissen en de meeste gemelde gevallen betreffen suïcidaliteit op een vroeg moment na instelling op een antipsychotisch middel of overgang op een ander antipsychotisch middel. Hoogrisicopatiënten dienen bij antipsychotische therapie zorgvuldig in de gaten te worden gehouden. Acathisie, rusteloosheid Acathisie en rusteloosheid zijn bijwerkingen die vaak optreden bij gebruik van antipsychotica. Acathisie is een bewegingsstoornis die zich kenmerkt door een gevoel van innerlijke rusteloosheid en een sterke drang om constant in beweging te zijn, alsook handelingen zoals wiebelen tijdens het staan of zitten, de voeten optillen zoals bij lopen op de plaats en telkens het ene been over het andere slaan tijdens het zitten. Omdat cariprazine acathisie en rusteloosheid veroorzaakt, dient het met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die gevoelig zijn voor acathisie of al symptomen van acathisie vertonen. Acathisie treedt vroeg in de behandeling op. Het is daarom belangrijk om de patiënt in de eerste fase van de behandeling nauwgezet te controleren. Een preventiemaatregel is insluipen en behandelingsmaatregelen zijn onder andere cariprazine licht uitsluipen of geneesmiddelen tegen extrapiramidale symptomen (EPS). De dosering kan worden aangepast op basis van de individuele respons en verdraagbaarheid (zie rubriek 4.8). Tardieve dyskinesie Tardieve dyskinesie is een syndroom met mogelijk irreversibele, ritmische, onwillekeurige bewegingen, hoofdzakelijk van de tong en/of het gezicht, die kunnen ontstaan bij patiënten die met antipsychotica worden behandeld. Als er bij een patiënt die wordt behandeld met cariprazine klachten en symptomen van tardieve dyskinesie optreden, moet worden overwogen om met de behandeling te stoppen. Ziekte van Parkinson Als antipsychotische geneesmiddelen worden voorgeschreven aan patiënten met de ziekte van Parkinson, kunnen die de onderliggende ziekte en symptomen van de ziekte van Parkinson verergeren. Daarom dienen artsen wanneer ze cariprazine voorschrijven aan patiënten met de ziekte van Parkinson de risico's en voordelen tegen elkaar af te wegen. Symptomen van de ogen/cataract In de preklinische onderzoeken naar cariprazine werd lenstroebeling/cataract waargenomen bij honden (zie rubriek 4.8 en 5.3). Er is echter in onderzoeken naar cariprazine bij mensen geen causale relatie vastgesteld tussen de waargenomen lensveranderingen/cataracten en cariprazine. Toch dienen patiënten bij wie zich symptomen ontwikkelen die mogelijk verband houden met cataract, te worden verwezen voor een oogheelkundig onderzoek en opnieuw te worden geëvalueerd om te bepalen of de behandeling moet worden voortgezet. Neuroleptisch maligne syndroom (NMS) Bij behandeling met antipsychotica is melding gemaakt van een mogelijk fataal symptomencomplex, het zogenoemde NMS. De klinische verschijnselen van NMS zijn hyperpyrexie, spierstijfheid, verhoogd serumcreatinekinase, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, transpireren en hartritmestoornis). Verdere symptomen kunnen zijn myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Als er zich bij een patiënt klachten en symptomen ontwikkelen die wijzen op NMS, of als de patiënt onverklaarde hoge koorts vertoont zonder verdere klinische verschijnselen van NMS, dient er onmiddellijk met cariprazine te worden gestopt. Epileptische aanvallen en convulsies Cariprazine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen en met aandoeningen die de drempel voor epileptische aanvallen kunnen verlagen. Oudere patiënten met dementie Cariprazine is niet onderzocht bij oudere patiënten met dementie en wordt niet aanbevolen voor de behandeling van oudere patiënten met dementie vanwege de kans op een hoger aantal gevallen van overlijden, ongeacht de oorzaak. Risico op cerebrovasculaire accidenten (CVA's) In gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studies is vastgesteld dat het risico op CVA's bij bepaalde atypische antipsychotica ongeveer 3 keer zo groot is onder patiënten met dementie. Het mechanisme dat aan dit hogere risico ten grondslag ligt, is niet bekend. Een hoger risico voor andere antipsychotica of andere patiëntengroepen kan niet worden uitgesloten. Cariprazine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met risicofactoren voor beroerte. Hart- en vaatziekten Veranderingen in de bloeddruk Cariprazine kan zowel orthostatische hypotensie als hypertensie veroorzaken (zie rubriek 4.8). Cariprazine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende hart- en vaatziekte met een grotere kans op veranderingen in de bloeddruk. De bloeddruk dient te worden gecontroleerd. Elektrocardiogram (ECG)-veranderingen De QT-tijd kan worden verlengd bij patiënten die met antipsychotica worden behandeld. In een klinische studie die was opgezet voor onderzoek naar verlenging van de QT-tijd is er bij vergelijking met placebo geen verlenging van de QT-tijd bij cariprazine vastgesteld (zie rubriek 5.1). In klinische studies zijn er bij cariprazine slechts enkele gevallen van niet-ernstige verlenging van de QT-tijd gemeld (zie rubriek 4.8). Cariprazine dient daarom met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende hart- en vaatziekte of bij patiënten met verlenging van de QT-tijd in de familieanamnese en bij patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen die verlenging van de QT-tijd kunnen veroorzaken (zie rubriek 5.1). Veneuze trombo-embolie (VTE) Er zijn bij antipsychotische geneesmiddelen gevallen van VTE gemeld. Omdat bij patiënten die met antipsychotica worden behandeld zich vaak verworven risicofactoren voor VTE voordoen, dienen voorafgaand aan en tijdens de behandeling met cariprazine alle mogelijke risicofactoren voor VTE te worden vastgesteld en dienen er preventieve maatregelen te worden genomen. Hyperglykemie en diabetes mellitus Bij patiënten bij wie de diagnose diabetes mellitus is gesteld, of bij patiënten met risicofactoren voor diabetes mellitus (bijv. obesitas, familieanamnese met diabetes), dient de bloedglucosespiegel te worden gecontroleerd wanneer er bij hen met behandeling met atypische antipsychotica wordt begonnen. Er zijn in klinische studies bij cariprazine bijwerkingen in verband met de bloedglucose gemeld (zie rubriek 5.1) Verandering in gewicht Bij gebruik van cariprazine is aanzienlijke gewichtstoename waargenomen. Het gewicht van patiënten dient regelmatig te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.8). Gelijktijdige behandeling met matige CYP3A4-remmers Het gelijktijdig toedienen van cariprazine met matige remmers van CYP3A4 kan leiden tot een verhoogde totale blootstelling aan cariprazine. Monitoring van de individuele respons en verdraagbaarheid wordt aanbevolen en indien nodig moet de dosis cariprazine (tijdelijk) worden verlaagd om rekening te houden met de mogelijke toename van de blootstelling (zie sectie 4.5). Hulpstoffen met bekend effect Reagila 3 mg, 4,5 mg en 6 mg harde capsules bevatten allura rood AC (E 129), dat allergische reacties kan veroorzaken.

Reagila bevat de werkzame stof cariprazine en behoort tot een groep geneesmiddelen die antipsychotica worden genoemd. Het wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met schizofrenie.

Schizofrenie is een aandoening die zich kenmerkt door symptomen zoals het zien, horen en voelen van dingen die er niet zijn (hallucineren), achterdocht, waanideeën, onsamenhangend(e) spraak of gedrag en afstomping van het gevoel. Mensen met deze aandoening kunnen zich ook somber, schuldig, angstig of gespannen voelen, of kunnen niet in staat zijn geplande activiteiten te ondernemen of vol te houden, kunnen een geringe bereidheid om te praten vertonen en het kan hen ontbreken aan een emotionele reactie op een situatie die bij anderen gewoonlijk emoties of gevoelens teweegbrengen.

De mate waarin andere geneesmiddelen van invloed kunnen zijn op cariprazine
De metabolisering van cariprazine en de twee belangrijkste werkzame metabolieten,

desmethylcariprazine (DCAR) en didesmethylcariprazine (DDCAR), vindt voornamelijk plaats via CYP3A4, met een geringe bijdrage van CYP2D6.

Remmers van CYP3A4
Ketoconazol, een sterke remmer van CYP3A4, veroorzaakte bij kortdurende (4 dagen), gelijktijdige toediening met cariprazine een tweevoudige verhoging van de plasmablootstelling aan totaal cariprazine (de som van cariprazine en de werkzame metabolieten ervan), zowel wanneer de ongebonden delen als wanneer de ongebonden+gebonden delen in aanmerking werden genomen.
Vanwege de lange halfwaardetijd van de werkzame delen van cariprazine kan er een verdere verhoging van de plasmablootstelling aan totaal cariprazine worden verwacht bij een langere gelijktijdige toediening. Daarom is gelijktijdige toediening van cariprazine en sterke remmers van CYP3A4 (bijv. boceprevir, claritromycine, cobicistat, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromycine, voriconazol) gecontra- indicideerd (zie rubriek 4.3).
Erytromycine (500 mg tweemaal daags), een matige CYP3A4-remmer, veroorzaakte gemiddeld een 1,4-voudige (bereik 1,03-2,32-voudige) toename in plasmablootstelling van totaal cariprazine na
3 weken gelijktijdige toediening. Daarom wordt tijdens een periode van gelijktijdige toediening van cariprazine met een matige CYP3A4-remmer (bijv. erytromycine, fluconazol, diltiazem, verapamil) monitoring van de individuele respons en verdraagbaarheid aanbevolen en moet, indien nodig, de dosis cariprazine (tijdelijk) worden verlaagd om rekening te houden met de mogelijke toename van de blootstelling. Vanwege de lange halfwaardetijd van cariprazine en zijn actieve metabolieten zal het starten of stoppen van een behandeling met een matige CYP3A4-remmer of het wijzigen van de dosis pas na enkele weken volledig worden weerspiegeld in de plasma-geneesmiddelspiegels. Patiënten moeten gedurende enkele weken worden gemonitord op bijwerkingen en de behandelingsrespons na het starten of stoppen van een interagerend geneesmiddel of na elke wijziging van de dosis cariprazine.
Het drinken van grapefruitsap moet worden vermeden.

Inductoren van CYP3A4
Gelijktijdige toediening van cariprazine en matig sterke tot sterke inductoren van CYP3A4 kan resulteren in een aanzienlijke verlaging van de blootstelling aan totaal cariprazine. Daarom is gelijktijdige toediening van cariprazine en matig sterke tot sterke inductoren van CYP3A4 (bijv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil, nafcilline) gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Remmers van CYP2D6
De route via CYP2D6 speelt een ondergeschikte rol bij de metabolisering van cariprazine, de belangrijkste route is via CYP3A4. Daarom is het onwaarschijnlijk dat remmers van CYP2D6 een klinisch relevant effect hebben op de metabolisering van cariprazine.

De mate waarin cariprazine van invloed kan zijn op andere geneesmiddelen
Substraten van P-glycoproteïne (P-gp)
Cariprazine is in vitro bij de theoretische maximale concentratie in de darm een remmer van P-gp. De klinische consequenties van dit effect zijn niet helemaal duidelijk. Er kan echter extra controle en aanpassing van de dosis nodig zijn bij gebruik van substraten van P-gp met een smalle therapeutische breedte, zoals dabigatran en digoxine.
Hormonale anticonceptiva
In een geneesmiddelinteractiestudie had 28 dagen behandeling met cariprazine 6 mg per dag geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van orale anticonceptiva (ethinylestradiol en levonorgestrel).

Farmacodynamische interacties

Aangezien de effecten van cariprazine primair het centraal zenuwstelsel betreffen, dient Reagila met voorzichtigheid te worden gebruikt met andere centraal werkende geneesmiddelen en alcohol.

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel De meest frequent gemelde geneesmiddelbijwerkingen binnen het dosisbereik (1,5 tot 6 mg) van cariprazine waren acathisie (19%) en parkinsonisme (17,5%). De meeste bijwerkingen waren licht tot matig in ernst. Getabuleerde lijst van bijwerkingen De geneesmiddelbijwerkingen die zijn gebaseerd op de samengevoegde gegevens van de onderzoeken naar behandeling van schizofrenie met cariprazine, worden weergegeven volgens systeem-/ orgaanklasse en voorkeursterm in Tabel 1. De bijwerkingen zijn gerangschikt volgens MedDRA-systeem/orgaanklasse en frequentie, de meest frequente bijwerking eerst, waarbij de volgende definities zijn gebruikt: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1,000) zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen op volgorde van afnemende ernst gerangschikt.

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Gelijktijdige toediening van sterke remmers van CYP3A4 (zie rubriek 4.5). Gelijktijdige toediening van sterke of matige inductoren van CYP3A4 (zie rubriek 4.5).

Zwangerschap
Neem dit geneesmiddel niet in tijdens de zwangerschap, tenzij uw arts het middel aan u voorschrijft.

Als uw arts besluit om dit geneesmiddel aan u voor te schrijven tijdens de zwangerschap, zal hij/zij uw baby na de geboorte nauwlettend controleren. Dat is omdat zich de volgende symptomen kunnen voordoen bij pasboren baby's van moeders die dit geneesmiddel in de laatste drie maanden van hun zwangerschap hebben gebruikt:

• schokken, spierstijfheid en/of spierzwakte, slaperigheid, onrust, ademhalingsproblemen en problemen met voeden.

Als een van deze symptomen zich bij uw baby voordoet, neem dan contact op met uw arts.

Borstvoeding
Bij behandeling met Reagila mag u geen borstvoeding geven, omdat een risico voor de baby niet kan worden uitgesloten. Neem contact op met uw arts voor advies.

Dosering

De aanbevolen aanvangsdosering van cariprazine is 1,5 mg eenmaal daags. Daarna kan deze dosering langzaam worden verhoogd met verhogingsstappen van 1,5 mg tot een maximale dosering van 6 mg/dag indien nodig. De laagste effectieve dosis, volgens het klinisch oordeel van de behandelend arts, dient te worden aangehouden. Vanwege de lange halfwaardetijd van cariprazine en de werkzame metabolieten ervan zijn veranderingen van de dosis gedurende verscheidene weken niet ten volle in het plasma terug te zien. Patiënten dienen na het starten van een behandeling met cariprazine en na elke verandering van de dosis, verscheidene weken te worden gecontroleerd op bijwerkingen en de respons op de behandeling (zie rubriek 5.2).

Wijze van toediening

Reagila is voor oraal gebruik en dient eenmaal daags met of zonder voedsel steeds op hetzelfde tijdstip van de dag te worden ingenomen.

Reagila orodispergeerbare tabletten kunnen worden gebruikt als een alternatief voor Reagila harde capsules voor patiënten die moeite hebben met het slikken van de harde capsules of voor wie er een voorkeur is voor orodispergeerbare tabletten.