Sprycel 100mg Orifarm Filmomh Tabl 30

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Klinisch relevante interacties Dasatinib is een substraat en een remmer van cytochroom P450 (CYP) 3A4. Daarom is er kans op interactie met andere, gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die primair door CYP3A4 worden gemetaboliseerd of die de werking van dit enzym beïnvloeden (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen of stoffen die de werking van CYP3A4 kunnen remmen (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, erythromycine, claritromycine, ritonavir, telithromycine, grapefruitsap) kan de blootstelling aan dasatinib verhogen. Daarom wordt bij patiënten die behandeld worden met dasatinib, gelijktijdig gebruik met een potente CYP3A4-remmer niet aangeraden (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (zoals dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of kruidenpreparaten die Hypericum perforatum bevatten, ook bekend als sint-janskruid) kan de blootstelling aan dasatinib in aanzienlijke mate verlagen, waardoor de kans op niet aanslaan van de behandeling groter wordt. Daarom moet bij patiënten die behandeld worden met dasatinib gekozen worden voor gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen met een kleinere kans op inductie van CYP3A4 (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4- substraat verhogen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van dasatinib en CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil of ergotalkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine) (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een histamine-2 (H2) antagonist (zoals famotidine), protonpompremmer (zoals omeprazol) of aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide kan de blootstelling aan dasatinib verlagen. Daarom worden H2-antagonisten en protonpompremmers niet aangeraden. Producten met aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide moeten ten minste 2 uur voor of 2 uur na toediening van dasatinib worden gebruikt (zie rubriek 4.5). Speciale populaties Op basis van de uitkomsten van een farmacokinetische studie met een enkele dosis mogen patiënten met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornis de aanbevolen startdosering krijgen (zie rubriek 5.2). Door de beperkingen van de klinische studie, is voorzichtigheid geboden bij toediening van dasatinib aan patiënten met leverfunctiestoornissen. Belangrijke bijwerkingen Beenmergsuppressie Behandeling met dasatinib gaat vaak gepaard met anemie, neutropenie en trombocytopenie. Deze komen eerder en vaker voor bij patiënten in gevorderde stadia van CML of Ph+ ALL dan in de chronische fase van CML. Bij volwassen patiënten met CML of Ph+ ALL in de gevorderde fase die behandeld worden met dasatinib als monotherapie, dient het totale bloedbeeld de eerste 2 maanden wekelijks gecontroleerd te worden en daarna iedere maand of op klinische indicatie. Bij volwassen en pediatrische CML-patiënten in de chronische fase dient het totale bloedbeeld gedurende 12 weken iedere 2 weken gecontroleerd te worden, en daarna iedere 3 maanden of zoals klinisch geïndiceerd. Bij pediatrische patiënten met Ph+ ALL die behandeld worden met dasatinib in combinatie met chemotherapie, dient het volledige bloedbeeld bepaald te worden voor aanvang van ieder blok van chemotherapie en zoals klinisch geïndiceerd. Tijdens de chemotherapie consolidatie-blokken, dient iedere twee dagen het volledige bloedbeeld bepaald te worden tot herstel (zie rubriek 4.2 en 4.8). De beenmergsuppressie is meestal reversibel en behandelbaar door tijdelijk staken van de behandeling met dasatinib of door verlaging van de dosering. Bloedingen Bij CML patiënten in de chronische fase (n = 548) hadden 5 patiënten (1%) die dasatinib kregen een graad 3 of 4 bloeding. Tijdens klinische onderzoeken bij patiënten met CML in de vergevorderde fase die de aanbevolen dosis SPRYCEL kregen (n = 304), trad bij 1% van de patiënten een ernstige bloeding in het centrale zenuwstelsel (CZS) op. Er was één fataal geval dat in verband werd gebracht met Common Toxicity Criteria (CTC) graad 4-trombocytopenie. Bij 6% van de patiënten met CML in de vergevorderde fase trad een graad 3 of 4 gastro-intestinale bloeding op, waarvoor meestal tijdelijk staken van de behandeling en transfusies nodig waren. Bij 2% van de patiënten met CML in de vergevorderde fase traden andere graad 3 of 4 bloedingen op. De meeste bloeding-gerelateerde bijwerkingen bij deze patiënten konden in verband gebracht worden met ernstige, graad 3 of 4, trombocytopenie (zie rubriek 4.8). Daarnaast suggereren in-vitro en in-vivo bloedplaatjestellingen dat behandeling met SPRYCEL de bloedplaatjesactivering reversibel beïnvloedt. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die behandeld moeten worden met anticoagulantia of geneesmiddelen die de trombocytenfunctie remmen. Vochtretentie Behandeling met dasatinib wordt geassocieerd met vochtretentie. Tijdens het fase III-klinische onderzoek bij nieuw gediagnosticeerde CML patiënten in de chronische fase werd na een follow-upduur van minimaal 60 maanden een graad 3 of 4 vochtretentie gemeld bij 13 patiënten (5%) uit de met dasatinib behandelde groep en bij 2 patiënten (1%) in de met imatinib behandelde groep (zie rubriek 4.8). Bij alle met SPRYCEL behandelde patiënten met CML in de chronische fase vond ernstige vochtretentie plaats bij 32 patiënten (6%) die de aanbevolen dosis SPRYCEL kregen (n = 548). Tijdens klinische onderzoeken bij patiënten met CML of Ph+ ALL in de vergevorderde fase die de aanbevolen dosis SPRYCEL kregen (n = 304) werd bij 8% van de patiënten een graad 3 of 4 vochtretentie gemeld, inclusief een graad 3 of 4 pleurale en pericardiale effusie bij respectievelijk 7% en 1% van de patiënten. Bij deze patiënten werd bij 1% graad 3 of 4 longoedeem gemeld en bij 1% werd pulmonale hypertensie gemeld. Bij patiënten met symptomen die kunnen wijzen op pleurale effusie zoals dyspneu of droge hoest moet ter controle een röntgenfoto van de borstorganen gemaakt worden. Bij graad 3 of 4 pleurale effusie kunnen thoracocentese en zuurstoftoediening noodzakelijk zijn. Vochtretentie-gerelateerde bijwerkingen werden behandeld met ondersteunende maatregelen zoals diuretica en kortdurende behandeling met corticosteroïden (zie rubrieken 4.2 en 4.8). Patiënten van 65 jaar en ouder hebben meer kans op pleurale effusie, dyspneu, hoest, pericardiale effusie en congestief hartfalen dan jongere patiënten en dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden. Gevallen van chylothorax zijn gemeld bij patiënten die zich presenteren met pleurale effusie (zie rubriek 4.8). Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) PAH (precapillaire pulmonale arteriële hypertensie bevestigd door middel van katheterisatie van de rechter harthelft) is gemeld in verband met behandeling met dasatinib (zie rubriek 4.8). In deze gevallen werd PAH gemeld na het starten van de behandeling met dasatinib, waaronder na meer dan een jaar behandelen. Patiënten moeten worden gecontroleerd op klachten en symptomen van een onderliggende cardiopulmonale aandoeningen voorafgaand aan het starten van de behandeling met dasatinib. Een echocardiografie moet worden uitgevoerd bij aanvang van de behandeling van iedere patiënt met symptomen van een cardiale aandoening en het moet worden overwogen bij patiënten met risicofactoren voor cardiale of pulmonale ziekte. Patiënten die na aanvang van de behandeling last krijgen van dyspnoe en vermoeidheid moeten worden onderzocht op vaak voorkomende oorzaken, waaronder pleurale effusie, pulmonaal oedeem, anemie of longinfiltratie. In overeenstemming met de aanbevelingen voor het beheersen van niet-hematologische bijwerkingen (zie rubriek 4.2), moet de dosering van dasatinib worden verlaagd of de behandeling worden gestaakt tijdens deze beoordeling. Indien er geen verklaring wordt gevonden, of indien er geen verbetering plaatsvindt na verlagen van de dosering of het staken van de behandeling, moet de diagnose PAH worden overwogen. De diagnostische benadering moet volgens standaard richtlijnen plaatsvinden. Wanneer PAH bevestigd wordt moet de behandeling met dasatinib blijvend gestaakt worden. De follow-up moet volgens standaard richtlijnen plaatsvinden. Er zijn verbeteringen in hemodynamische en klinische parameters waargenomen in met dasatinib behandelde patiënten met PAH na beëindigen van de behandeling met dasatinib. QT-verlenging Gegevens uit in vitro-onderzoek wijzen erop dat dasatinib de potentie heeft om de cardiale ventriculaire repolarisatie te verlengen (QT-interval) (zie rubriek 5.3). Tijdens het fase III-klinische onderzoek naar nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase met 258 patiënten die werden behandeld met dasatinib en 258 patiënten die werden behandeld met imatinib werd na een follow-upduur van minimaal 60 maanden bij 1 patiënt uit elke groep (< 1%) een verlenging van het QTc-interval gemeld als bijwerking. De mediane verandering in de QTcF ten opzichte van de uitgangswaarde was 3,0 msec bij de met dasatinib behandelde patiënten, versus 8,2 msec bij de met imatinib behandelde patiënten. Bij 1 patiënt (< 1%) in elke groep was de QTcF > 500 msec. Bij 865 patiënten met leukemie, die behandeld werden met dasatinib in klinische fase II-studies, was de gemiddelde verandering van het QTc-interval ten opzichte van de uitgangswaarde 4 tot 6 msec, gemeten met de methode van Fridericia (QTcF); het bovenste 95% betrouwbaarheidsinterval voor alle gemiddelde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde was < 7 msec (zie rubriek 4.8). Van de 2.182 patiënten die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib en die dasatinib kregen tijdens klinische onderzoeken, werd bij 15 (1%) QTc-verlenging als bijwerking gemeld. Eenentwintig van deze patiënten (1%) hadden een QTcF > 500 msec. Dasatinib moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die een QTc-verlenging hebben of kunnen ontwikkelen. Hieronder vallen patiënten met hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, patiënten die worden behandeld met antiaritmica of andere geneesmiddelen die leiden tot QT-verlenging en patiënten met hooggedoseerde cumulatieve anthracyclinebehandeling. Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie moet worden gecorrigeerd voordat dasatinib wordt toegediend. Cardiale bijwerkingen Dasatinib werd onderzocht tijdens een gerandomiseerde klinische studie met 519 patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase, waaronder patiënten met een voorgeschiedenis van hartziekten. Bij de patiënten die dasatinib gebruikten werden als cardiale bijwerkingen congestief hartfalen/cardiale disfunctie, pericardiale effusie, aritmie, palpitaties, QT-verlenging en myocardinfarct (inclusief fataal) gemeld. Cardiale bijwerkingen kwamen vaker voor bij patiënten met risicofactoren of met hartziekten in de voorgeschiedenis. Patiënten met risicofactoren (zoals hypertensie, hyperlipidemie en diabetes) of met hartziekten in de voorgeschiedenis (zoals een percutane coronairinterventie en bewezen coronairziekte) moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op klinische klachten of verschijnselen van cardiale disfunctie zoals pijn op de borst, kortademigheid en overmatig zweten. Als deze klinische klachten of symptomen optreden, wordt artsen geadviseerd om de behandeling met dasatinib te staken en de noodzaak voor een alternatieve CML-specifieke behandeling te overwegen. Na het verdwijnen daarvan moet een functionele beoordeling plaatsvinden voordat de behandeling met dasatinib wordt hervat. Dasatinib mag weer worden toegediend in de oorspronkelijke dosering in geval van lichte tot matige bijwerkingen (≤ graad 2) en in een lagere dosering in geval van ernstige bijwerkingen (≥ graad 3) (zie rubriek 4.2). Patiënten die doorgaan met de behandeling moeten periodiek worden gecontroleerd. Patiënten met onbehandelbare of ernstige hart- en vaatziekten werden niet opgenomen in de klinische onderzoeken. Trombotische microangiopathie (TMA) Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers zijn geassocieerd met trombotische microangiopathie (TMA), waaronder individuele meldingen voor SPRYCEL (zie rubriek 4.8). In geval van laboratoriumuitslagen of klinische bevindingen die geassocieerd worden met TMA bij een patiënt die behandeld wordt met SPRYCEL, dient de behandeling met SPRYCEL te worden gestaakt. Er moet een grondige beoordeling op TMA worden uitgevoerd, waaronder een bepaling van ADAMTS13- activiteit en anti-ADAMTS13-antilichamen. Als anti-ADAMTS13-antilichamen zijn gestegen, in combinatie met een lage ADAMTS13-activiteit, dient de behandeling met SPRYCEL niet opnieuw te worden gestart. Hepatitis B-reactivering Reactivering van hepatitis B bij patiënten die chronisch drager van dit virus zijn, is voorgekomen nadat deze patiënten Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers hadden gekregen. In sommige gevallen resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale afloop. Voorafgaand aan een behandeling met SPRYCEL, dienen patiënten te worden getest op een HBV�infectie. Specialisten op het gebied van leveraandoeningen en de behandeling van hepatitis B dienen te worden geraadpleegd, voordat er wordt begonnen met een behandeling bij patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (inclusief degenen met een actieve aandoening) en bij patiënten die positief testen op een HBV-infectie gedurende de behandeling. HBV-dragers voor wie een behandeling met SPRYCEL noodzakelijk is, dienen nauwkeurig te worden gevolgd op tekenen en symptomen van een actieve HBV-infectie gedurende de behandeling en tot enkele maanden na beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.8). Effecten op groei en ontwikkeling bij pediatrische patiënten In onderzoeken met SPRYCEL bij pediatrische Ph+ CML-CP-patiënten die resistent/intolerant waren voor imatinib en pediatrische Ph+ CML-CP-patiënten die niet eerder waren behandeld, werden bij 6 (4,6%) van de patiënten, na minstens 2 jaar behandeling, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gemeld die zijn geassocieerd met de groei en ontwikkeling van bot. Eén daarvan werd geclassificeerd als ernstig in intensiteit (groeiachterstand graad 3). Onder deze 6 gevallen waren gevallen van vertraagde fusie van de epifyses, osteopenie, groeiachterstand en gynaecomastie (zie rubriek 5.1). Deze resultaten zijn lastig te interpreteren in de context van chronische ziektes zoals CML en behoeven opvolging over een langere termijn. In pediatrische onderzoeken met SPRYCEL in combinatie met chemotherapie bij nieuw gediagnosticeerde pediatrische Ph+ ALL-patiënten werd na een maximale behandeling van twee jaar bij 1 (0,6%) patiënt aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gemeld die werden geassocieerd met botgroei en ontwikkeling. Dit was een graad 1 osteopenie. In klinische onderzoeken is groeiachterstand waargenomen bij pediatrische patiënten die met SPRYCEL werden behandeld (zie rubriek 4.8). Na een maximum van 2 jaar behandeling wordt er een neerwaartse trend in verwachte lengte gezien, in dezelfde mate als gezien met het gebruik van chemotherapie alleen, zonder invloed op het verwachte gewicht en BMI, en zonder relatie met hormonale afwijkingen of andere laboratoriumparameters. Bij pediatrische patiënten wordt monitoren van de groei en ontwikkeling van de botten aanbevolen.

SPRYCEL is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met:  nieuw gediagnosticeerde Philadelphiachromosoom-positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase.  CML in de chronische, acceleratie- of blastaire fase, die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen inclusief imatinib.  Ph+ acute lymfoblastaire leukemie (ALL) en lymfoïde blasten CML die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen.

SPRYCEL is geïndiceerd voor de behandeling van pediatrische patiënten met:  nieuw gediagnosticeerde Ph+ CML in de chronische fase (Ph+ CML-CP) of met Ph+ CML-CP die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen waaronder imatinib.

Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen of stoffen die de werking van CYP3A4 kunnen remmen (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, erythromycine, clarithromycine, ritonavir, telithromycine, grapefruitsap) kan de blootstelling aan dasatinib verhogen. Daarom wordt bij patiënten die behandeld worden met dasatinib, gelijktijdig gebruik met een potente CYP3A4-remmer niet aangeraden (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (zoals dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of kruidenpreparaten die Hypericum perforatum bevatten, ook bekend als sint-janskruid) kan de blootstelling aan dasatinib in aanzienlijke mate verlagen, waardoor de kans op niet aanslaan van de behandeling groter wordt. Daarom moet bij patiënten die behandeld worden met dasatinib gekozen worden voor gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen met een kleinere kans op inductie van CYP3A4 (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4-substraat verhogen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van dasatinib en CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil of ergotalkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine) (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een histamine-2 (H2) antagonist (zoals famotidine), protonpompremmer (zoals omeprazol) of aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide kan de blootstelling aan dasatinib verlagen. Daarom worden H2-antagonisten en protonpompremmers niet aangeraden. Producten met aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide moeten ten minste 2 uur voor of 2 uur na toediening van dasatinib worden gebruikt (zie rubriek 4.5).

188 pediatrische patiënten.

Bij 2.712 volwassen patiënten met CML in de chronische fase, CML in de vergevorderde fase of Ph+ ALL was de mediane duur van de behandeling 19,2 maanden (spreiding 0 tot 93,2 maanden). In een gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase, was de mediane duur van de behandeling ongeveer 60 maanden. De mediane duur van de behandeling bij 1.618 volwassen patiënten met CML in de chronische fase was 29 maanden (spreiding 0 92,9 maanden). De mediane duur van de behandeling bij 1.094 volwassen patiënten met CML in de gevorderde fase of Ph+ ALL was 6,2 maanden (spreiding 0 tot 93,2 maanden). Bij de 188 patiënten in pediatrische studies was de mediane duur van de therapie 26,3 maanden (spreiding: 0 tot 99,6 maanden). In de subgroep van 130 pediatrische CML patiënten in de chronische fase die met SPRYCEL behandeld werden, was de mediane duur van de behandeling 42,3 maanden (spreiding 0,1 tot 99,6 maanden).

Het grootste gedeelte van de patiënten die met SPRYCEL werden behandeld, kreeg op enig moment last van bijwerkingen. Van de totale populatie van 2.712 met SPRYCEL behandelde volwassen patiënten ondervonden 520 (19%) bijwerkingen die aanleiding gaven tot stopzetting van de behandeling.

Het algehele veiligheidsprofiel van SPRYCEL in de pediatrische Ph+ CML-CP-populatie was vergelijkbaar met dat van de volwassen populatie, ongeacht de toedieningsvorm, met uitzondering van niet-gemelde pericardiale effusie, pleurale effusie, longoedeem of pulmonale hypertensie in de pediatrische populatie. Van de 130 pediatrische patiënten met CML-CP die met SPRYCEL werden behandeld, kregen 2 (1,5%) last van bijwerkingen die leidden tot staken van de behandeling.

Tabel met een lijst van bijwerkingen De volgende bijwerkingen, met uitzondering van afwijkende laboratoriumwaarden, werden gemeld bij patiënten die behandeld werden met SPRYCEL als enkelvoudige therapie in klinische studies en tijdens postmarketing-ervaring (tabel 5). Deze bijwerkingen worden gepresenteerd per orgaansysteemklasse en frequentie. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1/1000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 5: Overzichtstabel van de bijwerkingen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak ontsteking (waaronder bacteriële, virale, schimmel-, niet-gespecificeerd) Vaak pneumonie (inclusief bacteriële, virale en schimmelpneumonie), ontstekingen/infecties van de bovenste luchtwegen, herpesvirusinfecties (waaronder cytomegalovirus - CMV), enterocolitis, sepsis (inclusief soms voorkomende gevallen met fatale afloop) Niet bekend hepatitis B-reactivering

Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak beenmergsuppressie (inclusief anemie, neutropenie, trombocytopenie) Vaak febriele neutropenie Soms lymfadenopathie, lymfopenie Zelden aplasie van alleen de rode cellen

Immuunsysteemaandoeningen Soms overgevoeligheid (inclusief erythema nodosum) Zelden anafylactische shock

Endocriene aandoeningen Soms hypothyreoïdie Zelden hyperthyreoïdie, thyreoïditis

Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak eetluststoornissen, hyperurikemie Soms tumorlysissyndroom, dehydratie, hypoalbuminerie, hypercholesterolemie Zelden diabetes mellitus

Psychische stoornissen Vaak depressie, slapeloosheid Soms: angst, verwardheid, affectlabiliteit, afgenomen libido

Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak hoofdpijn Vaak neuropathie (waaronder perifere neuropathie), duizeligheid, dysgeusie, somnolentie Soms bloeding in het CZS, syncope, tremoren, amnesie, evenwichtsstoornissen Zelden cerebrovasculair accident, TIA (transient ischaemic attack), convulsies, oogzenuwontsteking, VIIde zenuwparalyse, dementie, ataxie

Oogaandoeningen Vaak visusstoornissen (waaronder verstoorde visus, wazig zien en verminderde visuele scherpte), droge ogen Soms gezichtsvermogen afgenomen, conjunctivitis, fotofobie, verhoogd tranen van de ogen

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak tinnitus Soms verlies van het gehoor, vertigo

Hartaandoeningen Vaak congestief hartfalen/cardiale disfunctie, pericardiale effusie, aritmie (inclusief tachycardie), palpitaties Soms myocardinfarct (inclusief fatale afloop), verlengd QT-interval op het elektrocardiogram, pericarditis, ventriculaire aritmie (inclusief ventriculaire tachycardie), angina pectoris, cardiomegalie, abnormale T-golf elektrocardiogram, troponine verhoogd Zelden cor pulmonale, myocarditis, acuut coronair syndroom, hartstilstand, elektrocardiogram PR verlenging, coronairziekte, pleuroperocarditis Niet bekend boezemfibrilleren/boezemflutter

Bloedvataandoeningen Zeer vaak bloedingen Vaak hypertensie, opvliegers Soms hypotensie, tromboflebitis, trombose Zelden diepe veneuze trombose, embolie, livedo reticularis Niet bekend trombotische microangiopathie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer vaak pleurale effusie, dyspneu Vaak longoedeem, pulmonale hypertensie, longinfiltraten, pneumonitis, hoesten Soms pulmonale arteriële hypertensie, bronchospasmen, astma, chylothorax Zelden longembolie, acuut respiratoir distress syndroom Niet bekend interstitiële longziekte

Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak diarree, braken, misselijkheid, abdominale pijn Vaak gastro-intestinale bloeding, colitis (inclusief neutropenische colitis), gastritis, slijmvliesontsteking (waaronder mucositis/stomatitis), dyspepsie, abdominale distensie, obstipatie, aandoening van de weke delen in de mond Soms pancreatitis (inclusief acute pancreatitis), ulcera in het bovenste gedeelte van het maagdarmkanaal, oesofagitis, ascites, anale fissuren, dysfagie, gastro-oesofageale refluxziekte Zelden eiwitverlies bij maagdarmwandaandoening, ileus, anale fistels Niet bekend fatale gastro-intestinale bloeding

Lever- en galaandoeningen Soms hepatitis, cholecystitis, cholestase

Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak huiduitslag Vaak alopecia, dermatitis (waaronder eczeem), pruritus, acne, droge huid, urticaria, hyperhydrose Soms neutrofiele dermatose, fotosensitiviteit, pigmentatieafwijkingen, panniculitis, zweren van de huid, bulleuze aandoeningen, nagelafwijkingen, palmair-plantair erythrodysesthesiesyndroom, haarafwijking Zelden leukocytoclastische vasculitis, huidfibrose Niet bekend Stevens-Johnson-syndroom

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak pijn aan skeletspierstelsel Vaak artralgie, myalgie, spierzwakte, stijfheid van het skeletspierstelsel, spierspasme Soms rabdomyolyse, osteonecrose, ontsteking van de spieren, tendinitis, artritis Zelden vertraagde fusie van de epifyses, groeiachterstand

Nier- en urinewegaandoeningen Soms nierfunctie verminderd (inclusief nierfalen), frequent urineren, proteïnurie Niet bekend nefrotisch syndroom

Zwangerschap, perinatale periode en puerperium Zelden abortus

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms gynecomastie, menstruatiestoornis

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak perifeer oedeem, vermoeidheid, pyrexie, gezichtsoedeem Vaak astenie, pijn, pijn op de borst, gegeneraliseerd oedeem, rillingen Soms algemene malaise, andere oppervlakkige oedemen Zelden loopstoornis

Onderzoeken Vaak afname gewicht, toename gewicht Soms verhoogd creatinefosfokinase in het serum, verhoogd gamma-glutamyltransferase

Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Vaak contusie

Beschrijving van specifieke bijwerkingen Beenmergsuppressie Een behandeling met SPRYCEL kan gepaard gaan met anemie, neutropenie en trombocytopenie. Deze bijwerkingen komen eerder en frequenter voor bij patiënten met CML in een gevorderd stadium of Ph+ ALL dan bij patiënten met CML in de chronische fase (zie rubriek 4.4).

Bloedingen Er is melding gemaakt van het optreden van bloedingen als bijwerking van het middel, variërend van petechiae en epistaxis tot graad 3 of 4 gastro-intestinale en CZS-bloedingen, bij patiënten die SPRYCEL gebruiken (zie rubriek 4.4).

Vochtretentie Verschillende bijwerkingen zoals het ontstaan van pleurale effusie, ascites, longoedeem en pericardiale effusie met of zonder oppervlakkig oedeem kunnen worden aangeduid met de term "vochtretentie". Tijdens het onderzoek naar nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase werden na een follow-upduur van minimaal 60 maanden aan dasatinib gerelateerde vochtretentiebijwerkingen vastgesteld waaronder pleurale effusie (28%), oppervlakkig oedeem (14%), pulmonale hypertensie (5%), gegeneraliseerd oedeem (4%) en pericardiale effusie (4%). Congestief hartfalen/cardiale disfunctie en longoedeem werden gemeld bij < 2% van de patiënten.

Het cumulatieve percentage van dasatinibgerelateerde pleurale effusie (alle graden) in de tijd was 10% na 12 maanden, 14% na 24 maanden, 19% na 36 maanden, 24% na 48 maanden en 28% na 60 maanden. In totaal hadden 46 met dasatinib behandelde patiënten terugkerende pleurale effusies. Zeventien patiënten ondervonden 2 afzonderlijke bijwerkingen, 6 hadden 3 bijwerkingen, 18 hadden 4 tot 8 bijwerkingen en 5 hadden > 8 episodes van pleurale effusie.

De mediane duur tot de eerste aan dasatinib gerelateerde graad 1 of 2 pleurale effusie was 114 weken (spreiding: 4 tot 299 weken). Minder dan 10% van de patiënten met pleurale effusie had ernstige (graad 3 of 4) dasatinib-gerelateerde pleurale effusies. De mediane duur tot het eerste voorval van graad 3 of meer aan dasatinib-gerelateerde pleurale effusie was 175 weken (spreiding: 114 tot 274 weken). De mediane duur van de dasatinib-gerelateerde pleurale effusie (alle graden) was 283 dagen (ca. 40 weken).

Pleurale effusie was meestal reversibel en kon worden behandeld door het staken van de SPRYCEL behandeling en het gebruik van diuretica of andere passende ondersteunende maatregelen (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Onder met dasatinib behandelde patiënten met geneesmiddelgerelateerde pleurale effusie (n = 73), werd bij 45 (62%) de doses onderbroken en bij 30 (41%) de doses verlaagd. Daarnaast kregen 34 (47%) diuretica, 23 (32%) corticosteroïden en 20 (27%) kregen zowel corticosteroïden als diuretica. Negen patiënten (12%) ondergingen therapeutische thoracocentese.

Zes procent van de met dasatinib behandelde patiënten staakten de behandeling vanwege geneesmiddelgerelateerde pleurale effusie.

Pleurale effusie had geen negatieve invloed op de respons van de patiënten. Van de met dasatinib behandelde patiënten met pleurale effusie bereikte 96% een cCCyR, 82% bereikte een MMR en 50% bereikte een MR4.5 ondanks de dosisonderbrekingen of dosisaanpassing.

Zie rubriek 4.4 voor verdere informatie omtrent patiënten met chronische fase CML en CML in vergevorderde fase of Ph+ ALL.

Gevallen van chylothorax zijn gemeld bij patiënten die zich presenteren met pleurale effusie. Sommige gevallen van chylothorax verdwenen bij stopzetting, onderbreking of een dosisvermindering van dasatinib, maar in de meeste gevallen was aanvullende behandeling vereist.

Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) PAH (precapillaire pulmonale arteriële hypertensie bevestigd door middel van katheterisatie van de rechter harthelft) is gemeld in verband met behandeling met dasatinib (zie rubriek 4.8). In deze gevallen werd PAH gemeld na het starten van de behandeling met dasatinib, waaronder na meer dan een jaar behandelen.

Patiënten moeten worden gecontroleerd op klachten en symptomen van een onderliggende cardiopulmonale aandoeningen voorafgaand aan het starten van de behandeling met dasatinib. Een echocardiografie moet worden uitgevoerd bij aanvang van de behandeling van iedere patiënt met symptomen van een cardiale aandoening en het moet worden overwogen bij patiënten met risicofactoren voor cardiale of pulmonale ziekte. Patiënten die na aanvang van de behandeling last krijgen van dyspnoe en vermoeidheid moeten worden onderzocht op vaak voorkomende oorzaken, waaronder pleurale effusie, pulmonaal oedeem, anemie of longinfiltratie. In overeenstemming met de aanbevelingen voor het beheersen van niet-hematologische bijwerkingen (zie rubriek 4.2), moet de dosering van dasatinib worden verlaagd of de behandeling worden gestaakt tijdens deze beoordeling. Indien er geen verklaring wordt gevonden, of indien er geen verbetering plaatsvindt na verlagen van de dosering of het staken van de behandeling, moet de diagnose PAH worden overwogen. De diagnostische benadering moet volgens standaard richtlijnen plaatsvinden. Wanneer PAH bevestigd wordt moet de behandeling met dasatinib blijvend gestaakt worden. De follow-up moet volgens standaard richtlijnen plaatsvinden. Er zijn verbeteringen in hemodynamische en klinische parameters waargenomen in met dasatinib behandelde patiënten met PAH na beëindigen van de behandeling met dasatinib.

QT-verlenging Gegevens uit in vitro-onderzoek wijzen erop dat dasatinib de potentie heeft om de cardiale ventriculaire repolarisatie te verlengen (QT-interval) (zie rubriek 5.3). Tijdens het fase III-klinische onderzoek naar nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase met 258 patiënten die werden behandeld met dasatinib en 258 patiënten die werden behandeld met imatinib werd na een follow-upduur van minimaal 60 maanden bij 1 patiënt uit elke groep (< 1%) een verlenging van het QTc-interval gemeld als bijwerking. De mediane verandering in de QTcF ten opzichte van de uitgangswaarde was 3,0 msec bij de met dasatinib behandelde patiënten, versus 8,2 msec bij de met imatinib behandelde patiënten. Bij 1 patiënt (< 1%) in elke groep was de QTcF > 500 msec. Bij 865 patiënten met leukemie, die behandeld werden met dasatinib in klinische fase II-studies, was de gemiddelde verandering van het QTc-interval ten opzichte van de uitgangswaarde 4 tot 6 msec, gemeten met de methode van Fridericia (QTcF); het bovenste 95% betrouwbaarheidsinterval voor alle gemiddelde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde was < 7 msec (zie rubriek 4.8). Van de 2.182 patiënten die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib en die dasatinib kregen tijdens klinische onderzoeken, werd bij 15 (1%) QTc-verlenging als bijwerking gemeld. Eenentwintig van deze patiënten (1%) hadden een QTcF > 500 msec.

Dasatinib moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die een QTc-verlenging hebben of kunnen ontwikkelen. Hieronder vallen patiënten met hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, patiënten die worden behandeld met antiaritmica of andere geneesmiddelen die leiden tot QT-verlenging en patiënten met hooggedoseerde cumulatieve anthracyclinebehandeling. Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie moet worden gecorrigeerd voordat dasatinib wordt toegediend.

Cardiale bijwerkingen Dasatinib werd onderzocht tijdens een gerandomiseerde klinische studie met 519 patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase, waaronder patiënten met een voorgeschiedenis van hartziekten. Bij de patiënten die dasatinib gebruikten werden als cardiale bijwerkingen congestief hartfalen/cardiale disfunctie, pericardiale effusie, aritmie, palpitaties, QT-verlenging en myocardinfarct (inclusief fataal) gemeld. Cardiale bijwerkingen kwamen vaker voor bij patiënten met risicofactoren of met hartziekten in de voorgeschiedenis. Patiënten met risicofactoren (zoals hypertensie, hyperlipidemie en diabetes) of met hartziekten in de voorgeschiedenis (zoals een percutane coronairinterventie en bewezen coronairziekte) moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op klinische klachten of verschijnselen van cardiale disfunctie zoals pijn op de borst, kortademigheid en overmatig zweten.

Als deze klinische klachten of symptomen optreden, wordt artsen geadviseerd om de behandeling met dasatinib te staken en de noodzaak voor een alternatieve CML-specifieke behandeling te overwegen. Na het verdwijnen daarvan moet een functionele beoordeling plaatsvinden voordat de behandeling met dasatinib wordt hervat. Dasatinib mag weer worden toegediend in de oorspronkelijke dosering in geval van lichte tot matige bijwerkingen (≤ graad 2) en in een lagere dosering in geval van ernstige bijwerkingen (≥ graad 3) (zie rubriek 4.2). Patiënten die doorgaan met de behandeling moeten periodiek worden gecontroleerd.

Patiënten met onbehandelbare of ernstige hart- en vaatziekten werden niet opgenomen in de klinische onderzoeken.

Trombotische microangiopathie (TMA) Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers zijn geassocieerd met trombotische microangiopathie (TMA), waaronder individuele meldingen voor SPRYCEL (zie rubriek 4.8). In geval van laboratoriumuitslagen of klinische bevindingen die geassocieerd worden met TMA bij een patiënt die behandeld wordt met SPRYCEL, dient de behandeling met SPRYCEL te worden gestaakt. Er moet een grondige beoordeling op TMA worden uitgevoerd, waaronder een bepaling van ADAMTS13-activiteit en anti-ADAMTS13-antilichamen. Als anti-ADAMTS13-antilichamen zijn gestegen, in combinatie met een lage ADAMTS13-activiteit, dient de behandeling met SPRYCEL niet opnieuw te worden gestart.

Hepatitis B-reactivering Reactivering van hepatitis B bij patiënten die chronisch drager van dit virus zijn, is voorgekomen nadat deze patiënten Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers hadden gekregen. In sommige gevallen resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale afloop.

Voorafgaand aan een behandeling met SPRYCEL, dienen patiënten te worden getest op een HBV-infectie. Specialisten op het gebied van leveraandoeningen en de behandeling van hepatitis B dienen te worden geraadpleegd, voordat er wordt begonnen met een behandeling bij patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (inclusief degenen met een actieve aandoening) en bij patiënten die positief testen op een HBV-infectie gedurende de behandeling. HBV-dragers voor wie een behandeling met SPRYCEL noodzakelijk is, dienen nauwkeurig te worden gevolgd op tekenen en symptomen van een actieve HBV-infectie gedurende de behandeling en tot enkele maanden na beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.8).

Effecten op groei en ontwikkeling bij pediatrische patiënten In onderzoeken met SPRYCEL bij pediatrische Ph+ CML-CP-patiënten die resistent/intolerant waren voor imatinib en pediatrische Ph+ CML-CP-patiënten die niet eerder waren behandeld, werden bij 6 (4,6%) van de patiënten, na minstens 2 jaar behandeling, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gemeld die zijn geassocieerd met de groei en ontwikkeling van bot. Eén daarvan werd geclassificeerd als ernstig in intensiteit (groeiachterstand graad 3). Onder deze 6 gevallen waren gevallen van vertraagde fusie van de epifyses, osteopenie, groeiachterstand en gynaecomastie (zie rubriek 5.1). Deze resultaten zijn lastig te interpreteren in de context van chronische ziektes zoals CML en behoeven opvolging over een langere termijn.

In pediatrische onderzoeken met SPRYCEL in combinatie met chemotherapie bij nieuw gediagnosticeerde pediatrische Ph+ ALL-patiënten werd na een maximale behandeling van twee jaar bij 1 (0,6%) patiënt aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gemeld die werden geassocieerd met botgroei en ontwikkeling. Dit was een graad 1 osteopenie.

In klinische onderzoeken is groeiachterstand waargenomen bij pediatrische patiënten die met SPRYCEL werden behandeld (zie rubriek 4.8). Na een maximum van 2 jaar behandeling wordt er een neerwaartse trend in verwachte lengte gezien, in dezelfde mate als gezien met het gebruik van chemotherapie alleen, zonder invloed op het verwachte gewicht en BMI, en zonder relatie met hormonale afwijkingen of andere laboratoriumparameters. Bij pediatrische patiënten wordt monitoren van de groei en ontwikkeling van de botten aanbevolen.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen Zowel seksueel actieve mannen als vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptiemethodes gebruiken tijdens de behandeling. Zwangerschap Afgaande op ervaring met mensen, bestaat de verdenking dat dasatinib aangeboren afwijkingen, waaronder neurale buisdefecten, en schadelijke farmacologische effecten op de foetus veroorzaakt wanneer dasatinib tijdens de zwangerschap wordt toegediend. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). SPRYCEL mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met dasatinib noodzakelijk maakt. Als SPRYCEL tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, moet de patiënt op de hoogte worden gesteld van het mogelijke risico voor de foetus. Borstvoeding Er is onvoldoende informatie beschikbaar over de uitscheiding van dasatinib in humane of dierlijke moedermelk. Fysisch-chemische en beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens over dasatinib wijzen op uitscheiding in de moedermelkRisico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met SPRYCEL. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, dienen blootstelling aan SPRYCEL poeder voor orale suspensie te vermijden. Vruchtbaarheid Uit dierstudies is gebleken dat de fertiliteit van mannelijke en vrouwelijke ratten niet werd beïnvloed door de behandeling met dasatinib (zie rubriek 5.3). Artsen en andere medische zorgverleners dienen mannelijke patiënten vanaf een bepaalde leeftijd te informeren over de mogelijke effecten van SPRYCEL op de fertiliteit en in deze informatie kan ook worden gewezen op de mogelijkheid om eventueel sperma op te slaan.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de diagnostiek en behandeling van patiënten met leukemie.

Dosering Volwassen patiënten De aanbevolen startdosering voor CML in de chronische fase is 100 mg dasatinib eenmaal daags.

De aanbevolen startdosering voor CML in de acceleratiefase, myeloïde of lymfoïde blastaire fase (gevorderde fase) of Ph+ALL is 140 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten (Ph+ CML-CP en Ph+ ALL) Dosering voor kinderen en adolescenten is op basis van lichaamsgewicht (zie tabel 1). Dasatinib wordt eenmaal daags oraal toegediend in de vorm van SPRYCEL filmomhulde tabletten of SPRYCEL poeder voor orale suspensie (zie Samenvatting van Productkenmerken voor SPRYCEL poeder voor orale suspensie). De dosis dient iedere 3 maanden opnieuw te worden berekend op basis van veranderingen in lichaamsgewicht, of vaker, indien nodig. Tabletten worden niet aanbevolen voor patiënten die minder dan 10 kg wegen; de poeder voor orale suspensie dient bij deze patiënten te worden gebruikt. Dosisverhoging of -verlaging wordt aanbevolen op basis van de respons en verdraagbaarheid van de individuele patiënt. Er is geen ervaring met SPRYCEL behandeling bij kinderen jonger dan 1 jaar.

SPRYCEL filmomhulde tabletten en SPRYCEL poeder voor orale suspensie zijn niet bio-equivalent.